H. pylori感染と消化管内共生細菌との連動による胃癌幹細胞発生機序の解析

• 研究課題/領域番号: 19K07068
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東海大学 (2021); 慶應義塾大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 津川 仁 東海大学, 医学部, 講師 (30468483)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん幹細胞 / ピロリ菌 / 胃内細菌叢 / 胃オルガノイド / 癌幹細胞 / CD44v9 / ステムセル / 胃がん / 胃内共生細菌 / 細菌叢 / 胃癌

研究開始時の研究の概要

CD44v9陽性癌幹細胞は胃癌発症要因の責任細胞となるが、どの様に発生するか理解されていない。CAPZA1の過剰発現細胞はオートファジー不全となり、H. pyloriの癌蛋白質CagAを蓄積させる。CAPZA1発現はヒストンのアセチル化制御を受け、「消化管内短鎖脂肪酸は、CAPZA1発現を亢進させ、そこへのH. pylori感染により、CAPZA1過剰発現細胞はCD44v9陽性癌幹細胞へ脱分化される」と仮説できる。本研究課題では、H. pylori感染胃粘膜で消化管内細菌がSCFAsを介してCAPZA1発現を惹起しCD44v9陽性癌幹細胞の発生に寄与しているかを明らかにする。

研究成果の概要

CD44v9陽性癌幹細胞の前駆細胞となるCAPZA1過剰発現細胞を引き起こす短鎖細胞酸産生性細菌を2菌種特定した。これらの細菌が産生する短鎖脂肪酸存在下でのH. pylori感染により、CD44v9陽性がん幹細胞が発生することを明らかとした。プロピオン酸および酪酸を自由飲水させたH. pylori感染マウスでは、胃粘膜上皮細胞におけるCAPZA1の過剰発現を介してCD44v9陽性細胞が発生することを確認し、胃内共生細菌が産生する短鎖脂肪酸のHDAC阻害活性によりCAPZA1発現は脱制御され、そこへのH. pylori感染がCD44v9陽性癌幹細胞を発生させる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、がん幹細胞の発生過程に共生細菌が関与するというこれまでに類のない全く新しいがん幹細胞発生モデルを分子生物学的に提唱でき、学術的な発展が大いに期待できる。また、本研究成果を基盤に胃内共生細菌叢への介入による胃がんの発症・再発リスク評価系や胃発がん予防・治療法の開発も期待され、今日のがん予防・治療法に革新的な変化をもたらし、臨床医学的にも期待値の大きい基礎エビデンスの提唱が実現される。

研究成果

• [雑誌論文] 短鎖飽和脂肪酸：新しいガスメディエータによる免疫機能制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 雑誌名: 細胞 巻: 54 ページ: 8-11
• [雑誌論文] Glycyrrhizin derivatives suppress cancer chemoresistance by inhibiting progesterone receptor membrane component 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe, Ikko Koike, Tatsuya Yamamoto, Miwa Hirai, Ayaka Kanai, Ryogo Furuhata, Hitoshi Tsugawa, Erisa Harada, Kenji Sugase, Kazue Hanadate, Nobuji Yoshikawa, Hiroaki Hayashi, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, Takuya Kobayashi, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13 号: 13 ページ: 3265-3265
  • DOI: 10.3390/cancers13133265
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/12bf5c55-ce9a-4604-a017-5925a61f3fc1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胃がんの発症を制御する胃内の細菌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 雑誌名: 日本がん予防学会News Letter 巻: 107 ページ: 4-4
• [雑誌論文] H. pylori病原性, 病態発生の最新知見. (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 23 ページ: 17-17
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Hitoshi、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Hida Shigeaki、Taniguchi Shun’ichiro、Takahashi Toshio、Matsui Hidenori、Yasukawa Zenta、Itou Hiroyuki、Takubo Keiyo、Suzuki Hidekazu、Honda Kenya、Handa Hiroshi、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 18 号: 9 ページ: 3000813-3000813
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane associated component 1 enhances obesity progression in mice by facilitating lipid accumulation in adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhata Ryogo、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Tsugawa Hitoshi、Sugiyama Eiji、Hirai Miwa、Yamamoto Takehiro、Koike Ikko、Yoshikawa Noritada、Tanaka Hirotoshi、Koseki Masahiro、Nakae Jun、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 479-479
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01202-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precision Medicine Approaches to Prevent Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Juntaro、Tsugawa Hitoshi、Suzuki Hidekazu
  • 雑誌名: Gut and Liver 巻: Epub 号: 1 ページ: 3-12
  • DOI: 10.5009/gnl19257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Stem-Cell Marker CD44v9-Positive Cells Arise From Helicobacter pylori?Infected CAPZA1-Overexpressing Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Hitoshi、Kato Chihiro、Mori Hideki、Matsuzaki Juntaro、Kameyama Kaori、Saya Hideyuki、Hatakeyama Masanori、Suematsu Makoto、Suzuki Hidekazu
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 8 号: 3 ページ: 319-334
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] マイクロバイオータとH. pylori感染 (2019)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 20 ページ: 112-117
• [学会発表] 消化管内共生Pathobiont Klebsiella pneumoniaeの上皮細胞標的化の開始起点 (2022)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会
• [学会発表] 加齢に伴う腸管粘膜フロントラインバリアの脆弱化による消化管内共生Pathobiont Klebsiella pneumoniaeの病原性発揮点 (2022)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 田中里佳, 上田孝, 鈴木秀和
  • 学会等名: 第40回サイトプロテクション研究会
• [学会発表] 発がん過程を加速させる消化管内共生pathobiontの悪巧み (2022)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 日本薬学会142年会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of gastric non-Helicobacter commensal bacteria in the development of CD44v9-positive cancer stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] CD44v9陽性胃癌幹細胞発生過程に対する胃内共生細菌とH. pyloriの協調 (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 第27回日本ヘリコバクター学会学術集会
• [学会発表] 腸内細菌叢に含まれる潜在的病原細菌を制御する腸管粘膜バリア機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 第74回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 消化管内環境と相互作用する生体防御力に呼応する病原細菌の挙動 (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 胃オルガノイド由来単層上皮培養系を用いたCagA依存的CD44v9陽性癌幹細胞の発生メカニズムの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和
  • 学会等名: 第26回日本ヘリコバクター学会
  • 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌と協調して胃癌発症に寄与する胃内共生細菌の探索とその役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 末松誠, 鈴木秀和
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] H. pylori感染によるCD44v9陽性胃がん幹細胞発生メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、末松誠、鈴木秀和
  • 学会等名: 第47回日本潰瘍学会・第21回日本神経消化器病学会
• [学会発表] H. pylori感染によるCD44v9陽性胃がん幹細胞発生メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 第47回日本潰瘍学会・第21回日本神経消化器病学会 「ランチョンセミナー講演」
  • 招待講演
• [学会発表] Role of host innate immunity regulated by microbiota for protection against Salmonella infection (2019)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、金井彩香、杉浦悠毅、鈴木秀和、末松誠、加部泰明
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
• [学会発表] Molecular characterization of the gastric commensal bacteria progressing gastric carcinogenesis in H. pylori-infected gastric mucosa (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H, Matsuzaki J, Mori H, Suematsu M, Suzuki H.
  • 学会等名: XXXII International Workshop on Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer
  • 国際学会