ミクログリアにおけるホスホイノシチドシグナルの病態寄与に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19K07080
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ミクログリア / ホスホイノシチド / TREM2 / TYROBP / INPP5D / DAP12

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病の発症機序において、脳内の異常蓄積物（アミロイドβやタウ）を認識し活性化したミクログリアは神経保護的・障害的な多様な応答を示す。本研究ではシグナル伝達性脂質であるホスホイノシチドに焦点をあて、ミクログリアが脳内環境の多様な変化を認識し応答する際におけるホスホイノシチドの分布・動態の変化を詳細に解明する。アルツハイマー病リスク遺伝子やホスホイノシチド代謝酵素に対する各種の介入を行いその影響を解析することにより、ミクログリアにおけるホスホイノシチドシグナルの病的意義を明らかにし、創薬上の新たな介入点を見出すことを目指す。

研究成果の概要

アルツハイマー病（AD）では、病因物質アミロイドβ（Aβ）の蓄積に対し集簇したミクログリアが神経保護的な役割を有し、この過程には受容体分子TREM2が必要である。本研究では新たに、ADリスク遺伝子でありミクログリアに発現するホスホイノシチド代謝酵素INPP5Dがミクログリア集簇を負に制御することを見出し、その機序にミクログリアとAβ斑の接着制御およびホスホイノシチドシグナルが関わることを明らかにした。さらに、INPP5D発現抑制により集簇したミクログリアはAβ斑近傍のリン酸化タウの蓄積を抑制した。以上より、ミクログリアの集簇はAβに依存したタウ蓄積病理形成に寄与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病（AD）の発症リスクに関連したTREM2遺伝子多型は、ミクログリアのAβに対する集簇を減弱させることが示されていたが、その他のADリスク遺伝子に関して発症機序における役割は殆ど不明であった。今回新たにINPP5Dがミクログリア集簇を負に制御しタウ蓄積病理の形成に寄与していることを見出したが、このことはAD発症機序におけるミクログリア集簇化の重要性を裏付けるものといえる。ミクログリアを標的としたAD医薬開発においてTREM2は注目されており、INPP5Dおよびその制御するホスホイノシチドシグナル経路はTREM2機能に対する新たな制御点として有望な創薬標的になりうると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] BORCS6 is involved in the enlargement of lung lamellar bodies in Lrrk2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Miho Araki, Kyohei Ito, Sho Takatori, Genta Ito, Taisuke Tomita
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 17 ページ: 1618
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid reduces amyloid β-protein accumulation and upregulates anti-inflammatory cytokines in an Alzheimer's disease mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Fujita, Kuniyuki Kano, Shigenobu Kishino, Toshihiro Nagao, Xuefeng Shen, Chiharu Sato, Hatsune Hatakeyama, Yume Ota, Sho Niibori, Ayako Nomura, Kota Kikuchi, Wataru Yasuno, Sho Takatori, Kazunori Kikuchi, Yoshitake Sano, Taisuke Tomita, Toshiharu Suzuki, Junken Aoki, Kun Zou, Shunji Natori, Hiroto Komano
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 9749-9749
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88870-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPR120 signaling controls amyloid-β degrading activity of matrix metalloproteinases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Kikuchi, Takuya Tatebe, Yuki Sudo, Miyabishara Yokoyama, Kiwami Kidana, Yung Wen Chiu, Sho Takatori, Makoto Arita, Yukiko Hori, Taisuke Tomita
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 41(28) 号: 28 ページ: 6173-6185
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2595-20.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in the brains of Alzheimer’s disease model mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Hori Y, Shimizu Y, Taniguchi A, Suzuki T, Wang W, Chiu YW, Koike R, Yokoshima S, Fukuyama T, Takatori S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
  • 雑誌名: Brain 巻: - 号: 6 ページ: 1884-1897
  • DOI: 10.1093/brain/awab058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BORCS6 is involved in the enlargement of lung lamellar bodies in Lrrk2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Miho Araki, Sho Takatori, Genta Ito, Taisuke Tomita
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: －
  • DOI: 10.1101/2021.03.05.434068
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] ABCトランスポーターとAlzheimer病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 王文博、高鳥翔、富田泰輔
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 271(1) ページ: 11-16
• [学会発表] INPP5D modulates Trem2-loss-of-function phenotype of AD model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口明優, 高鳥翔, 木村新伍, 佐々木純子, 斉藤貴志, 西道隆臣, 高井俊行, 佐々木雄彦, 富田泰輔
  • 学会等名: 第20回東京大学生命科学シンポジウム BIO UT
• [学会発表] Phospholipase C gamma 2 regulates ApoE secretion in microglia (2020)
  • 著者名/発表者名: 宗藤大樹, 高鳥翔, 富田泰輔
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms of microglial recognition and response to amyloid β (2019)
  • 著者名/発表者名: 高鳥翔、井口明優、木村新伍、佐々木純子、佐々木雄彦、高井俊行、斉藤貴志、西道隆臣、富田泰輔
  • 学会等名: Neuro2019
• [備考] 機能病態学教室ホームページ
  • URL: https://neuropsc.f.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 機能病態学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科機能病態学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/