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翻訳終結因子eRF3のプロセシング異常がもたらす新しい癌発症メカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 19K07086
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

細田 直  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (40438198)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード翻訳終結 / mRNA分解 / トリプレットリピート / アポトーシス / 癌発症 / 癌 / 翻訳 / プロテアーゼ / プリオン
研究開始時の研究の概要

ヒト翻訳終結因子eRF3のN末端には、GGCトリプレットリピートによってコードされるグリシンリッチ領域が存在する。先に申請者らは、この領域がプロテアーゼにより切断されることを見出した。切断により露出したN末端配列にはアポトーシス阻害因子IAPが結合し、アポトーシスを制御することを明らかにした。興味深いことに、正常ではこのリピート数が10もしくは11であるのに対し、12以上になると乳癌および胃癌発症率が増大することが、遺伝子多型解析により示されている。本研究では、eRF3のもつグリシンリッチ領域のプロテアーゼ分解制御異常が癌発症を増大させる分子メカニズムを解明する。

研究実績の概要

ヒト翻訳終結因子eRF3のN末端には、GGCトリプレットリピートによってコードされるグリシンリッチ領域が存在する。申請者らは、この領域がプロテアーゼにより切断されることを見出した。切断により露出したN末端配列にはアポトーシス阻害因子IAPが結合し、アポトーシスが制御されることを明らかにした。興味深いことに、正常ではこのリピート数が10もしくは11であるのに対し、12以上になると乳癌および胃癌発症率が増大することが、遺伝子多型解析により示されている。本研究では、eRF3のもつグリシンリッチ領域のプロセシング異常が癌発症を増大させる分子メカニズムの解明を試みた。

まず、eRF3発現抑制時におけるリボソームの動態をリボソームプロファイリング法により解析した。その結果、eRF3発現抑制時において、翻訳終結反応異常により引き起こされるリボソームの終止コドン近傍における停滞、および終止コドンのリードスルーがゲノムワイドに生じており、eRF3が翻訳終結に機能することが確認された。このときのmRNA動態を解析したところポリA鎖の分解促進が認められた。eRF3は翻訳終結因子として機能するとともに、ポリA鎖分解を抑制することでmRNA分解における律速段階となるポリA鎖分解の速度を適切に保つ機能を担うことが明らかとなった。

さらにトリプレットリピートが0-20となる複数のeRF3発現ベクターを作製し、これら一過的過剰発現が上記機能に与える効果について検証した。リピート12のeRF3発現によりこの機能が減弱する傾向は認められたものの、有意な差は得られなかった。そこでeRF3のもつプリオン性を考慮し持続的なeRF3発現がその効果に必須と予想し、CRSPR-Cas9系をもちい各種リピート数をもつeRF3の安定発現細胞株の作製を試みた。

報告書

(3件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] DDX6 is a positive regulator of Ataxin-2/PAPD4 cytoplasmic polyadenylation machinery2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Inagaki, Nao Hosoda, Shin-ichi Hoshino
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 553 ページ: 9-16

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.03.066

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct evidence that Ataxin-2 is a translational activator mediating cytoplasmic polyadenylation2020

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Inagaki, Nao Hosoda, Hitomi Tsuiji, Shin-Ichi Hoshino
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 295 号: 47 ページ: 15810-15825

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.013835

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ABCE1 acts as a positive regulator of exogenous RNA decay.2020

    • 著者名/発表者名
      Nogimori, T., Ogami, K., Oishi, Y., Goda, R., Hosoda, N., Kitamura, Y., Kitade, Y., and Hoshino S.
    • 雑誌名

      viruses

      巻: 20 号: 2 ページ: 174-174

    • DOI

      10.3390/v12020174

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel method for stabilizing microRNA mimics2019

    • 著者名/発表者名
      Nogimori Takuto、Furutachi Kazuya、Ogami Koichi、Hosoda Nao、Hoshino Shin-ichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 511 号: 2 ページ: 422-426

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.02.075

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TDP-43 accelerates deadenylation of target mRNAs by recruiting Caf1 deadenylase2019

    • 著者名/発表者名
      Fukushima Makoto、Hosoda Nao、Chifu Kotaro、Hoshino Shin-ichi
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 593 号: 3 ページ: 277-287

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13310

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] オリゴアデニル酸合成酵素OASによる新規mRNA末端修飾の解析2021

    • 著者名/発表者名
      石川 裕之、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 癌抑制遺伝子産物BTG3によるmRNAポリA鎖分解抑制2021

    • 著者名/発表者名
      中北 侑希、細田 直、尾上 耕一、山岸 良多、星野 真一
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] DDX6は脊髄小脳変性症原因因子Ataxin-2/PAPD4による細胞質ポリA鎖伸長の正の制御因子である2021

    • 著者名/発表者名
      稲垣 佑都、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] HBV治療薬RG7834の細胞質ポリAポリメラーゼ阻害特異性の検証2021

    • 著者名/発表者名
      石川 裕之、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 癌抑制遺伝子産物BTG3によるmRNAポリA制御およびCaf1、PABPC1との相互作用解析2021

    • 著者名/発表者名
      中北 侑希、細田 直、尾上 耕一、山岸 良多、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症原因因子Ataxin-2による細胞内顆粒SGs形成制御2021

    • 著者名/発表者名
      西井 由佳、堀田 昴志、山岸 良多、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] TOP mRNAポリA鎖伸長機構の解析を可能にするレポーター発現系の構築2021

    • 著者名/発表者名
      井上 匠、山崎 愛恵、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] グルコース濃度に依存したmRNAポリA鎖短縮化速度のグローバルな調節2021

    • 著者名/発表者名
      小森 太貴、細田 直、石川 裕之、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] LARP1によるTOP mRNAの安定化機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      日比野 真也、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] mRNA医薬実現を目指したOAS3阻害剤の探索2021

    • 著者名/発表者名
      柘植 泰希、豊原 有希、遊佐 紅音、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] mRNAの3’末端ポリA鎖伸長を測定するアッセイ系の確立2020

    • 著者名/発表者名
      細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] RNA結合蛋白質MusashiによるポリA鎖伸長を介した赤芽球分化制御2020

    • 著者名/発表者名
      田中 幸嗣、菊川 拓磨、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] インターロイキンエンハンサー結合因子 ILF3 は細胞質において 標的 mRNA のポリ A 鎖を伸長する2020

    • 著者名/発表者名
      山口 奈都美、尾上 耕一、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症原因因子Ataxin-2によるポリA鎖伸長複合体解析2020

    • 著者名/発表者名
      稲垣 佑都、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 翻訳終結因子eRF3によるmRNAポリA鎖分解開始のメカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      宮原 彰太、尾上 耕一、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] リボソームリサイクル因子 ABCE1 は外来性 RNA 分解を正に制御する2020

    • 著者名/発表者名
      尾上 耕一、野木森 拓人、大石 結香、合田 凌也、細田 直、喜多村 徳昭、北出 幸夫、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症原因因子Ataxin-2による細胞内顆粒SGs形成制御2020

    • 著者名/発表者名
      西井 由佳、堀田 昂志、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] mRNA医薬の翻訳を効率化する技術の確立2020

    • 著者名/発表者名
      隠岐 興一、中山 彩乃、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 癌抑制遺伝子産物 BTG3 による標的 mRNA のポリ A 鎖制御2020

    • 著者名/発表者名
      中北 侑希、尾上 耕一、山岸 良多、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 翻訳終結因子 eRF3/GSPT1 による翻訳と共役した mRNA 分解開始の分子機構2019

    • 著者名/発表者名
      宮原 彰太、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素 USP10 は Ccr4-Not 複合体を標的として mRNA ポリ A 鎖をグローバルに制御する2019

    • 著者名/発表者名
      細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      第21回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] RNase Lを標的としたmRNA医薬安定化剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      合田 凌也、野木森 拓人、細田 直、山越 博幸、岩渕 好治、中村 精一、星野 真一
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症原因因子 Ataxin-2 はポリ A 鎖伸長を介して標的 mRNA の翻訳を正に制御する2019

    • 著者名/発表者名
      稲垣 佑都、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      21回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] miRNA 医薬の新規安定化技術の開発2019

    • 著者名/発表者名
      野木森 拓人、古舘 和也、尾上 耕一; 、細田 直、星野 真一;
    • 学会等名
      第21回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞運命決定因子MusashiによるポリA鎖制御2019

    • 著者名/発表者名
      田中 幸嗣、菊川 拓磨、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 人工mRNAの翻訳を効率化する技術の開発2019

    • 著者名/発表者名
      中山 綾乃、細田 直、星野 真一
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] mRNA医薬実現を目指したmRNA安定化剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      永川 由依、野木森 拓人、細田 直、佐藤 綾人、木村 康明、阿部 洋、星野 真一
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Ubiquitin hydrolase USP10 regulates global mRNA poly(A) tail shortening under energy stress2019

    • 著者名/発表者名
      Nao Hosoda
    • 学会等名
      NCU-HU symposium
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [産業財産権] 人工合成mRNA及びその利用2020

    • 発明者名
      星野 真一、細田 直
    • 権利者名
      名古屋市立大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 外国

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-12-28  

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