血管内皮細胞における低分子量型活性イオウ分子の発現，機能および産生調節

• 研究課題/領域番号: 19K07089
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 鍜冶 利幸 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (90204388)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 活性イオウ分子 / TGF-β / FGF-2 / バイオオルガノメタリクス / 細胞内シグナル経路 / 動脈硬化 / 活性イオウ分子産生酵素 / 重金属 / 鉛 / 小胞体ストレス / 有機-無機ハイブリッド分子 / 銅錯体 / 細胞増殖因子

研究開始時の研究の概要

血管病変防御に重要な役割を果たしている血管内皮細胞における低分子量型活性イオウ分子の機能とその発現調節を担う細胞内シグナル経路を解明する。そのために，培養血管内皮細胞を用い，亜鉛イオンの毒性軽減や生体防御タンパク質メタロチオネインの誘導への役割や，内皮細胞機能調節因子，有害重金属および有機-無機ハイブリッド分子による活性イオウ分子産生酵素群の発現制御とそれを担う細胞内シグナル経路を解析する。

研究成果の概要

血管内皮細胞は血管内腔を一層で被う，血液と直に接している唯一のcell typeである。活性イオウ分子はL-システインのチオール基に過剰にイオウ原子が付加した分子であるが，その機能や発現調節には不明な点が多い。本研究は，内皮細胞では，サイトカイン／細胞増殖因子だけでなく，外来性化学物質に応答して活性イオウ分子が産生され，内皮細胞機能が制御されることを示した。また，この応答に関わる活性イオウ産生酵素は刺激によって異なり，その酵素の誘導を介在する細胞内シグナル経路も多様であることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管内皮細胞の機能障害は動脈硬化病変，高血圧，血栓症などの血管病変の要因となる。本研究は，血管内皮細胞における活性イオウ分子の機能と合成調節が活性イオウ分子産生酵素の特定とその酵素の誘導を介在する細胞内シグナル経路のレベルで明らかにしたものであり，血管内皮細胞の機能調節の解明を確実に一歩進めたものであり，動脈硬化などの血管病変の予防と治療に新しい視点と展開をもたらす知見を提供するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium trisulfide, a sulfane sulfur donor, stimulates bovine aortic endothelial cell proliferation in culture (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Iwai, R., Takasawa, R., Nakano, T., Fujie, T., Hara, T., Hara, Y., Yamamoto, C.* and Kaji, T.*
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 46 号: 7 ページ: 341-344
  • DOI: 10.2131/jts.46.341
  • NAID: 130008060478
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of reactive sulfur species in cultured vascular endothelial cells after exposure to TGF-β1: Induction of cystathionine γ-lyase and cystathionine β-synthase expression mediated by the ALK5-Smad2/3/4 and ALK5-Smad2/3-ATF4 pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: 37.Takahashi, M., Fujie, T., Nakano, T., Hara, T., Shinkai, Y., Takasawa, R., Hara, Y., Kumagai, Y., Yamamoto, C.* and Kaji, T.*
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 21 ページ: 11762-11762
  • DOI: 10.3390/ijms222111762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast Growth Factor-2 Upregulates Reactive Sulfur Species Production <i>via</i> ERK1/2 Signal-Mediated Cystathionine γ-Lyase Induction in Cultured Bovine Aortic Endothelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Kubota, T., Fujie, T., Shinkai, Y., Kumagai, Y., Nakano, T., Hara, T., Yamamoto, C.* and Kaji, T.*
  • 雑誌名: BPB Reports 巻: 4 号: 6 ページ: 175-181
  • DOI: 10.1248/bpbreports.4.6_175
  • NAID: 130008115933
  • ISSN: 2434-432X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arsenite inhibits tissue-type plasminogen activator synthesis through NRF2 activation in cultured human vascular endothelial EA.hy926 cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakano, Tsutomu Takahashi, Chika Yamamoto, Eiko Yoshida, Toshiyuki Kaji, and Yasuyuki Fujiwara
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 2 ページ: 739-739
  • DOI: 10.3390/ijms22020739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional induction of cystathionine γ-lyase, a reactive sulfur-producing enzyme, by copper diethyldithiocarbamate in cultured vascular endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fujie, Akane Takahashi, Musubu Takahashi, Takato Hara, Asuka Soyama, Kosho Makino, Hideyo Takahashi, Chika Yamamoto, Yoshito Kumagai, Hiroshi Naka and Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 17 ページ: 6053-6053
  • DOI: 10.3390/ijms21176053
  • NAID: 120007163377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell density-dependent fibroblast growth factor-2 signaling regulates syndecan-4 expression in cultured vascular endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Takato Hara, Shiori Yabushita, Chika Yamamoto and Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 10 ページ: 3698-3698
  • DOI: 10.3390/ijms21103698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zn(II)2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline stimulates cultured bovine aortic endothelial cell proliferation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Nakamura, Eiko Yoshida, Takato Hara, Tomoya Fujie, Chika Yamamoto, Yasuyuki Fujiwara, Fumihiko Ogata, Naohito Kawasaki, Ryo Takita, Masanobu Uchiyama and Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 10 号: 69 ページ: 42327-42337
  • DOI: 10.1039/d0ra06731h
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell density-dependent accumulation of low polarity gold nanocluster in cultured vascular endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Takato Hara, Misato Saeki, Yuichi Negishi, Toshiyuki Kaji, and Chika Yamamoto
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 45 号: 12 ページ: 795-800
  • DOI: 10.2131/jts.45.795
  • NAID: 130007948829
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of metallothionein isoforms in cultured bovine aortic endothelial cells exposed to cadmium (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fujie, Yusuke Ozaki, Fukuta Takenaka, Misaki Nishio, Takato Hara, Yasuyuki Fujiwara, Chika Yamamoto, and Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 45 号: 12 ページ: 801-806
  • DOI: 10.2131/jts.45.801
  • NAID: 130007948808
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell density-dependent modulation of perlecan synthesis by dichloro(2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline)zinc(II) in vascular endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Takato Hara, Sayaka Sakamaki, Atsuya Ikeda, Takehiro Nakamura, Chika Yamamoto, Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 45 号: 2 ページ: 109-115
  • DOI: 10.2131/jts.45.109
  • NAID: 130007798450
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular accumulation-independent cytotoxicity of pentavalent organoantimony compounds in cultured vascular endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takato Hara, Shihoko Nakano, Yuki Kitamura, Chika Yamamoto, Shuji Yasuike, Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 44 号: 12 ページ: 845-848
  • DOI: 10.2131/jts.44.845
  • NAID: 130007759779
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible mechanisms underlying transcriptional induction of metallothionein isoforms by tris(pentafluorophenyl)stibane, tris(pentafluorophenyl)arsane, and tris(pentafluorophenyl)phosphane in cultured bovine aortic endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fujie, Fukuta Takenaka, Eiko Yoshida, Shuji Yasuike, Yasuyuki Fujiwara, Yasuhiro Shinkai, Yoshito Kumagai, Chika Yamamoto, Toshiyuki Kaji
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 44 号: 5 ページ: 327-333
  • DOI: 10.2131/jts.44.327
  • NAID: 130007642916
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FGF-2の血管内皮細胞増殖の促進への活性イオウ分子の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江 智也，久保田 采佳，岩井 瑠里，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第48回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 鉛はPERK-ATF4経路の活性化によって血管内皮細胞の活性イオウ分子産生を促進させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江智也，宇多川直利，中野 剛，新開泰弘，熊谷嘉人，山本千夏，鍜冶利幸
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2021
• [学会発表] TGF-β1-ALK5-Smad2/3/4-ATF4経路を介した活性イオウ分子の増加はTGF-β1の血管内皮細胞増殖抑制作用をmodulateする (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江智也，中野 毅，新開泰弘，熊谷嘉人，山本千夏，鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2021：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 鉛による血管内皮細胞の活性イオウ分子合成の誘導とその機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結、藤江 智也、宇田川 直利、新開 泰弘、熊谷 嘉人、山本 千夏、鍜冶 利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 重金属のシグナルトキシコロジー (2020)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] メチル水銀毒性発現機序の解明に向けた挑戦 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-β1による培養血管内皮細胞の活性イオウ分子産生酵素の発現調節を担う細胞内 シグナル経路 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 結，藤江 智也，髙橋 茜，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] TGF-β1による血管内皮細胞の活性イオウ分子産生酵素発現調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 結，藤江 智也，髙橋 茜，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: フォーラム2020：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] FGF-2 による血管内皮細胞の活性イオウ分子産生酵素 CSE の発現誘導 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保田 采佳，髙橋 結，藤江 智也，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: フォーラム2020：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] TGF-β1による培養血管内皮細胞の活性イオウ分子産生酵素群の発現調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，高橋 茜，藤江 智也，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] TGF-β1による培養血管内皮細胞の活性イオウ分子産生酵素の発現調節を担う細胞内シグナル経路 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江 智也，高橋 茜，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 血管内皮細胞において銅錯体 Cu10 は ERK/p38 MAPK 経路を介して活性イオウ分子産生酵素 CSE の転写を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 茜 ，高橋 結 ，藤江 智也 ，原 崇人 ，山本 千夏 ，中 寛史 ，鍜冶 利幸
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2019
• [学会発表] 金属のシグナルトキシコロジー (2019)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶利幸
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2019
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞のメタロチオネイン誘導における活性イオウ産生酵素の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 広貴, 藤江 智也, 山本 千夏, 鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
• [備考] RIDAI
  • URL: https://www.tus.ac.jp/ridai/doc/ji/RIJIA01Detail.php?act=nam&kin=ken&diu=6347
• [備考] Pure
  • URL: https://tus.elsevierpure.com/ja/persons/toshiyuki-kaji