| 研究課題/領域番号 |
19K07091
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
東 伸昭 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40302616)
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| 研究分担者 |
小宮根 真弓 自治医科大学, 医学部, 教授 (00282632)
東 恭平 東京理科大学, 薬学部薬学科, 准教授 (10463829)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
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| キーワード | アレルギー性皮膚炎 / ヘパラナーゼ / 炎症 / 細胞外マトリックス / 基底膜 / ヒアルロン酸 / コンドロイチン硫酸 / フラグメント分子軌道法 / ヘパラン硫酸 / 酵素阻害物質 / 細胞外小胞 / アトピー性皮膚炎 / NF-kappaB / 角質細胞層 / ヘパリン / マスト細胞 / サイトカイン / アレルギー / 硫酸化糖鎖 / 警告因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
外用剤として皮膚に処方されるヘパリン類似物質などの硫酸化糖鎖は抗炎症作用を有するとされているが、一方で、急性炎症分野の研究からは硫酸化糖鎖の断片が炎症を惹起する鍵分子になり得ると報告された。薬として頻用される硫酸化糖鎖が炎症に対して起炎症・抗炎症という二面性作用を示すための構造基盤を解明することにより、ヘパリン類似物質を安全に使用するための構造上の必要条件を見出したい。さらに、糖鎖切断とそれに伴う警告因子の産生を人為的に阻害することにより、特にステロイド薬でコントロールできない皮膚疾患における炎症反応を抑制するための手立てを探索したい。
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| 研究成果の概要 |
アトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚炎症の患者数は40万人以上と推定される。発症に関わる新たな分子間相互作用として炎症やアレルギーを調節する酵素ヘパラナーゼに着目し、アトピー性皮膚炎皮疹部における発現を確認した。ヘパラナーゼの機能を抑制する新たな阻害剤を探索し、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸の硫酸化糖鎖にヘパリンよりも強いヘパラナーゼ阻害活性を見出した。これらの硫酸化糖鎖は細胞レベルでもヘパラナーゼ阻害剤として作用した。フラグメント分子軌道法を適用することで、これらの糖鎖による阻害効果の分子基盤を解明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヘパラナーゼなどの糖鎖切断酵素によって新たに産生される糖鎖断片、また人為的に硫酸化などの化学修飾を行った糖鎖が起炎症活性・抗炎症活性を有する場合が示され、この手法による新たな生理活性物質の探索の可能性を示した。抗炎症活性のうちヘパラナーゼの酵素活性阻害作用に着目すると、この機能に特化した高硫酸化コンドロイチン硫酸、硫酸化ヒアルロン酸という硫酸化糖鎖を新たに見出し、その構造的基盤を解明することに成功した。本研究の成果により、アトピー性皮膚炎などの炎症性疾患に対して、ヘパラナーゼの阻害効果を通じて炎症を鎮静化する新たな阻害剤の提案をすることができた。
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