| 研究課題/領域番号 |
19K07102
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
細田 隆介 札幌医科大学, 医学部, 助教 (20749428)
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| 研究分担者 |
堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)
久野 篤史 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30468079)
岩原 直敏 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00613085)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 筋ジストロフィー / マイトファジー / オートファジー / SIRT1 / ミトコンドリア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者はこれまでDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）モデル動物では、①オートファジー抑制分子のmTORが活性化する、②欠失したDNAを持つ障害ミトコンドリアが増加する、③脱アセチル化酵素SIRT1活性化薬は骨格筋・心筋の病理と生理機能を有意に改善する、④SIRT1は障害ミトコンドリアをマイトファジーで除去することを報告した。しかし、障害ミトコンドリアがどのようにDMDの病態形成に関与し、SIRT1活性化がいかにマイトファジーを促進するかは不明である。本研究で、障害ミトコンドリアの蓄積という新しい面からDMDの病態を見直し、その病態改善におけるSIRT1活性化の意義を明らかとしたい
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| 研究成果の概要 |
Duchenne型筋ジストロフィー (DMD) の病態と障害ミトコンドリアの関連を解明するために実験を行った。DMDモデルマウスの骨格筋のミトコンドリアDNAを次世代シーケンサーで解析したが欠失部位を同定することはできなかった。一方で、オートファジー関連因子であるTFEBの核内局在は、DMDモデルマウスの骨格筋では有意に減少することが示された。今後はSIRT1の活性化がDMDにおいてTFEBの局在を核内に移行するのかどうかを明らかとする。そして、SIRT1活性化によるマイトファジ―促進メカニズムを解明して、 マイトファジーを標的とした筋ジストロフィーの治療法開発を目指す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果の意義は筋ジストロフィー(DMD)の病態をマイトファジーと障害ミトコンドリアの観点から解明し、根本的な治療法がないDMDの病態解明と新規治療法の開発に結びつく点である。本研究によりDMDにおけるマイトファジーの障害にTFEBの活性低下が関与している可能性を示すことができた。さらにSIRT1を介したTFEBの活性化がマイトファジーを標的としたDMDの治療に結びつく可能性を示すことができた。
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