| 研究課題/領域番号 |
19K07105
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
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| 研究分担者 |
森 修一 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (00467630)
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
村越 伸行 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80447218)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | リアノジン受容体 / 不整脈 / 心臓 / カルシウム / ドラッグスクリーニング / 2型リアノジン受容体 / 抗不整脈薬 / ハイスループットスクリーニング / RyR2阻害薬 / カテコラミン誘発性多型性心室頻拍 / モデルマウス / 細胞内カルシウム動態 / 大規模スクリーニング / 筋小胞体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
異所性の興奮を起点として発生する心室性不整脈は生命を脅かす重篤な疾患であり、慢性心不全や、心筋に存在する種々のイオンチャネルの遺伝的変異によって起こるが、これらに対し現在使われている抗不整脈薬は効果がない事が多い。本研究計画では、異所性興奮の起点となる筋小胞体Ca2+遊離チャネル/2型リアノジン受容体(RyR2)を抑制する薬が新規抗不整脈薬となると仮定し、大規模スクリーニングとその構造展開によりRyR2特異的な阻害薬を開発し、それらが異所性興奮に起因するとされる様々な不整脈にどこまで効果を持つか検討する。
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| 研究成果の概要 |
2型リアノジン受容体（RyR2）の活性亢進に起因する悪性不整脈は、RyR2阻害薬によって抑制される事が予測されるが、そのような薬は未だ存在しないため、これを検証する必要がある。まず我々はRyR2疾患変異では、細胞質側Ca2+による制御機構（CICR）が亢進しこれが不整脈重症度を決める事を明らかにした。次に大規模スクリーニングによる探索と構造展開による最適化を行い、RyR2特異的かつ高親和性のCICR阻害薬を見出した。さらにRyR2変異不整脈モデルマウスを用いた抗不整脈薬効果の新たな検証方法を確立した。検証の結果、我々の新規RyR2阻害薬はモデルマウスの不整脈を効率的に抑制することが分かった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我々の結果は、これまで不整脈治療薬として存在しなかったRyR2阻害薬が新たなカテゴリーの抗不整脈薬となる可能性を示す。RyR2阻害薬は遺伝性不整脈疾患の特効薬となる可能性があるため、社会的意義は大きい。また、RyR2は中枢神経系など心臓以外の様々な臓器に発現しており、てんかんやアルツハイマー病への関与が提唱されているが、その詳細を研究する手段が少なかった。特異的RyR2阻害薬を世に出すことは、これらの重要な疾患の機序解明にも貢献するため、学術的な意義も大きい。
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