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成体における新生血管の成熟を決定する分子機構の解明と創薬応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K07116
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関信州大学

研究代表者

冨田 拓郎 (沼賀拓郎)  信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (60705060)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード血管成熟 / 血管平滑筋 / TRPC6チャネル / 血流回復 / 内皮障害 / TRPC6 / 交感神経 / 電位依存性L型カルシウムチャネル / 冠血管 / 神経成長因子 / L型カルシウムチャネル / 血管新生 / 細胞内カルシウム伝達 / 血管形成 / がん / 創傷治癒 / 壁細胞
研究開始時の研究の概要

生体の恒常性維持には機能的な血管網の存在が欠かせない。血管は発達に従って備わるものであるが、成熟個体においても組織障害時に血管網は再形成され、組織の修復・恒常性の回復に貢献する。機能的な血管網の形成には、構造的に脆い微小血管が、より構造的に安定な血管へと成熟していく過程“血管成熟”が重要である。しかしながら、血管成熟は様々な要素が複雑に絡みあった組織応答であり、いまだその制御機構の全容は明らかにされていない。本研究申請は、この血管成熟の機構を解明することで、血管形成不全を伴う多くの疾患に対して有効な治療方法を開発する基盤を目指す。

研究成果の概要

生体の恒常性維持には機能的な血管網の存在が欠かせない。血管は発達に従って備わるものであるが、成熟個体においても組織障害時に血管網は再形成され、組織の修復・恒常性の回復に貢献する。機能的な血管網の形成には、構造的に脆い微小血管が、より構造的に安定な血管へと成熟していく過程“血管成熟”が重要である。しかしながら、血管成熟は様々な要素が複雑に絡みあった組織応答であり、いまだその制御機構の全容は明らかにされていない。本研究では、血管成熟にクリティカルな役割を果たす分子としてTRPC6チャネルに着目し、その血管成熟に関わる分子機構を明らかにし、創薬標的としての有用性を検証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、血管平滑筋に発現するTRPC6チャネルが成体における血管成熟の負の制御因子であることを明らかにした。TRPC6を抑制した血管平滑筋細胞およびマウス個体の解析から、TRPC6の抑制が、どのような分子・細胞機構により血管成熟を促進させうるかが明らかになった。本研究における特に重要な発見が、TRPC6の抑制により、血管平滑筋の分化を促進すると内皮障害のレベルも軽減されることである。すなわち、血管平滑筋の表現型の正常化こそが血管の恒常性維持に重要であることが示された。TRPC6は明らかにそこに関与する重要な分子の一つであり、虚血性疾患の予後改善などに有効な創薬標的であることを明らかにした。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 6件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] NIEHS/NIH(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Catholic University of Argentina(アルゼンチン)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Dongguk University-Seoul(韓国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Mahidol University(タイ)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University Malaysia Sabah(マレーシア)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of transient receptor potential cation channel?6 promotes capillary arterialization during post‐ischaemic blood flow recovery2022

    • 著者名/発表者名
      Numaga‐Tomita Takuro、Shimauchi Tsukasa、Kato Yuri、Nishiyama Kazuhiro、Nishimura Akiyuki、Sakata Kosuke、Inada Hiroyuki、Kita Satomi、Iwamoto Takahiro、Nabekura Junichi、Birnbaumer Lutz、Mori Yasuo、Nishida Motohiro
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: 180 号: 1 ページ: 94-110

    • DOI

      10.1111/bph.15942

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A TRPC3/6 Channel Inhibitor Promotes Arteriogenesis after Hind-Limb Ischemia.2022

    • 著者名/発表者名
      Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Kato Y, Morimoto H, Sakata K, Matsukane R, Nishimura A, Nishiyama K, Shibuta A, Horiuchi Y, Kurose H, Kim SG, Urano Y, Ohshima T, Nishida M.
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 13 ページ: 2041-2041

    • DOI

      10.3390/cells11132041

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] NRSF- GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Homeostasis2022

    • 著者名/発表者名
      Inazumi Hideaki、Kuwahara Koichiro、Nakagawa Yasuaki、et al.
    • 雑誌名

      Circulation Research

      巻: 130 号: 2 ページ: 234-248

    • DOI

      10.1161/circresaha.121.318898

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gravity sensing in plant and animal cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi K, Takahashi H, Furuichi T, Toyota M, Furutani-Seiki M, Kobayashi T, Watanabe-Takano H, Shinohara M, Numaga-Tomita T, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Naruse K.
    • 雑誌名

      NPJ Microgravity

      巻: 7 号: 1 ページ: 2-2

    • DOI

      10.1038/s41526-020-00130-8

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] beta-Arrestin-Biased AT1 Agonist, TRV027 Causes a Neonatal-Specific Sustained Positive Inotropic Effect without Increasing Heart Rate2020

    • 著者名/発表者名
      Kashihara T, Kawagishi H, Nakada T, Numaga-Tomita T, Kadota S, Wolf EE, Du CK, Shiba Y, Morimoto S, Yamada M.
    • 雑誌名

      Journal of the American College of Cardiology

      巻: 5 号: 11 ページ: 1057-1057

    • DOI

      10.1016/j.jacbts.2020.08.011

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] TRPC Channels in Cardiac Plasticity2020

    • 著者名/発表者名
      Numaga-Tomita Takuro、Nishida Motohiro
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 9 号: 2 ページ: 454-454

    • DOI

      10.3390/cells9020454

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TRPC3-Nox2 axis mediates nutritional deficiency-induced cardiomyocyte atrophy2019

    • 著者名/発表者名
      Sudi Suhaini Binti、Tanaka Tomohiro、Oda Sayaka、Nishiyama Kazuhiro、Nishimura Akiyuki、Sunggip Caroline、Mangmool Supachoke、Numaga-Tomita Takuro、Nishida Motohiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 号: 1 ページ: 9785-9785

    • DOI

      10.1038/s41598-019-46252-2

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] TRPC6 regulates phenotypic switching of vascular smooth muscle cells through plasma membrane potential‐dependent coupling with PTEN2019

    • 著者名/発表者名
      Numaga‐Tomita Takuro、Shimauchi Tsukasa、Oda Sayaka、Tanaka Tomohiro、Nishiyama Kazuhiro、Nishimura Akiyuki、Birnbaumer Lutz、Mori Yasuo、Nishida Motohiro
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 33 号: 9 ページ: 9785-9796

    • DOI

      10.1096/fj.201802811r

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 出産後心臓発達における交感神経支配の重要性の解明2022

    • 著者名/発表者名
      冨田 拓郎、川岸 裕幸、中田 勉、山田 充彦
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 交感神経除神経が新生児心臓発達に与える影響の解析2021

    • 著者名/発表者名
      冨田 拓郎、川岸 裕幸、中田 勉、山田 充彦
    • 学会等名
      第144回薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 交感神経除神経が新生児・乳児の心臓発達に与える影響の解析2021

    • 著者名/発表者名
      冨田 拓郎, 川岸 裕幸, 中田 勉, 山田 充彦
    • 学会等名
      第31回日本循環薬理学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] The effect of chemical sympathetic innervation on the postnatal heart development.2021

    • 著者名/発表者名
      冨田 拓郎、川岸 裕幸、中田 勉、山田 充彦
    • 学会等名
      日本薬理学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 血管平滑筋細胞におけるL型電位依存性カルシウムチャネルとストア作動性カルシウムチャネルの関係性解明2020

    • 著者名/発表者名
      冨田 拓郎、小林 誠、川岸 裕幸、中田 勉、山田 充彦
    • 学会等名
      日本循環薬理学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of the molecular mechanism underlying ER Ca2+ sensor STIM1-dependent suppression of CaV1.22020

    • 著者名/発表者名
      Takuro Numaga-Tomita, Hiroki Takahashi, Mitsuhiko Yamada
    • 学会等名
      第97回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 小胞体CaセンサーSTIM1によるCav1.2チャネル制御機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      冨田拓郎、高橋弘毅、山田充彦
    • 学会等名
      第66回中部日本生理学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 血管平滑筋の表現型スイッチにおけるTRPC6チャネルの重要性の解明2019

    • 著者名/発表者名
      冨田拓郎、西田基宏
    • 学会等名
      第29回日本循環薬理学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Importance of TRPC3-Nox2 coupling in cardiac stiffness2019

    • 著者名/発表者名
      Numaga-Tomita T, Shimauchi T, Kitajima N, Nishimura A, Nishida M
    • 学会等名
      8th International Workshop Cardiac Mechano-Electric Coupling and Arrhythmias
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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