PACAPシグナルを標的としたストレス性精神疾患への治療薬開発と発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07121
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 早田 敦子 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (70390812)
• 研究分担者: 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: PACAP / 精神疾患 / ストレス / 治療薬開発

研究開始時の研究の概要

本研究では、精神行動の調節や同疾患のリスクとの関連が示唆されている神経ペプチドPACAPのシグナルを標的とした薬理学研究を実施し、うつ病などのストレス性精神疾患の新たな神経基盤に基づく治療薬としての可能性を見出す。
また、PACAPが関わる神経活動を全脳細胞レベルで解析することで、重要な神経回路や細胞種を同定し、未だ明らかではないストレスが引き起こす発症機序や治療機序の手掛かりを見出すことを目指す。

研究成果の概要

本研究は、新規に開発された非ペプチドで低分子のPACAP受容体のアンタゴニストが、不安やうつ病などのストレス関連性精神疾患の新たな治療薬になりうる可能性について、ストレス負荷したマウスに行動薬理学的実験などを実施することで、検討を行った。
その結果、低分子PACAP受容のアンタゴニストは、急性時の精神的ストレス負荷により生じた不安様行動の増加を抑制すること、慢性的な精神的ストレス負荷により生じた不安様行動やうつ様行動を抑制すること、記憶障害を改善することが明らかになった。また、うつ様行動に対しては、単回投与にて即効性かつ持続的な改善効果を示すことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、治療満足度や寛解率が十分ではないうつ病や不安障害などの精神疾患の既存薬とは異なる作用機序をもつPACAP受容体アンタゴニストが、単回投与することで即効性かつ持続的な抗うつ・抗不安作用や記憶障害の改善を示すものである。このことは、本拮抗薬が不安障害・うつ病に対して、安全で有効な新規治療薬の候補となることを示している。また、本研究の成果は、ストレス関連性精神疾患の病態解明や、さらなる治療薬の開発の手がかりを得ることにも繋がるものであり、その学術的意義は極めて高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Ono Ami、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Tanimoto Kotaro、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • 雑誌名: Peptides 巻: 161 ページ: 170940-170940
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small-molecule non-peptide antagonists of the PACAP receptor attenuate acute restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintani Yusuke、Hayata-Takano Atsuko、Yamano Yui、Ikuta Mankato、Takeuchi Rei、Takuma Kazuhiro、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Takasaki Ichiro、Miyata Atsuro、Kurihara Takashi、Hashimoto Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 631 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide?VIPR2 signaling regulates tumor cell migration (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Yamasaka Misa、Ozasa Kairi、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Waschek James A.、Ago Yukio
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: 852358-852358
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.852358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PACAP-PAC1 Signaling Regulates Serotonin 2A Receptor Internalization (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 732456-732456
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.732456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 発達障がいモデルマウスを用いた脳の発達や社会性に変化をもたらす分子メカニズム解明～全脳イメージング解析から，シナプス機能解析まで (2021)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、勢力薫、中澤敬信、橋本均
  • 雑誌名: 子どものこころと脳の発達 巻: 12 号: 1 ページ: 17-25
  • DOI: 10.34572/jcbd.12.1_17
  • NAID: 130008104073
  • ISSN: 2185-1417, 2435-8819
• [雑誌論文] 概日リズムに関わる時計遺伝子とストレス感受性・抵抗性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、内匠透
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 39(6) ページ: 780-783
• [雑誌論文] 概日リズムのクロノタイプと気分障害に関わるストレスレジリエンス (2021)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、内匠透
  • 雑誌名: 生物学的精神医学会誌 巻: 32(4) ページ: 174-178
• [雑誌論文] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 557-557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 14 ページ: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PACAPシグナル系を介したストレスが誘発する精神疾患の発症機序の解明と治療薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、吾郷由希夫、橋本均
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 46(6) ページ: 340-343
  • NAID: 40022470686
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Baba M, Nagayasu K, Yamamoto K, Kondo M, Kitagawa K, Takemoto T, Seiriki K, Kasai A, Ago Y, Hayata-Takano A, Shintani N, Kuriu T, Iguchi T, Sato M, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 519(3) 号: 3 ページ: 626-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Fast and lasting antidepressant-like effect of small molecule PACAP receptor PAC1 antagonist (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Shintani, Atsuko Hayata-Takano, Yui Yamano, Manato Ikuta, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Ichiro Takasaki, Takashi Kurihara, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] Chemogenetic inhibition of PACAP neurons projecting to the mPFC exerts antidepressant-like effects (2022)
  • 著者名/発表者名: Yui Yamano, Atsuko Hayata-Takano, Yusuke Shintani, Manato Ikuta, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] A single oral administration of small-molecule PAC1 antagonist attenuates repeated stress-induced depressive-like behaviors in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Manato Ikuta, Atsuko Hayata-Takano, Yusuke Shintani, Yui Yamano, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Ichiro Takasaki, Takashi Kurihara, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] Social defeat stress induces activation of PACAP-expressing neurons in thermoregulatory systems (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuzuka Fujimoto, Kaoru Seiriki, Shunsuke Maeda, Taiyou Baba, Atsuko Hayata-Takano, Atsushi Kasai, Hitoshi Hahimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP受容体PAC1の低分子遮断薬の抗うつ効果と関連する脳領域の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、新谷勇介、山野結衣、生田学登、竹下黎、田熊一敞、髙崎一朗、栗原崇、橋本均
  • 学会等名: BPCNPNPPP2022
• [学会発表] 新規ストレス関連障害の治療薬創成を目指した非ペプチドで低分子なPACAP受容体PAC1 遮断薬の行動薬理学研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新谷勇介、早田敦子、山野結衣、生田学登、竹下黎、髙崎一朗、栗原崇、橋本均
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2022
• [学会発表] 新規PACAP受容体PAC1遮断薬による即効性、持続性の抗うつ作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新谷勇介、早田敦子、山野結衣、生田学登、竹下黎、髙﨑一朗、栗原崇、橋本均
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 時計遺伝子PER2のリン酸化と精神的ストレス応答との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Yamawaki Y, Imamura K, Takumi T.
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] Maternal separation with early weaning induced anxiety-like behavior and morphological changes in mouse mPFC neurons. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山野結衣、早田敦子、橋本均
  • 学会等名: 第51回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • 学会等名: AsCNP2021
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児期におけるPGD2シグナル活性化による社会性行動や神経細胞形態への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菊池泰河，早田敦子，毛利育子，橘雅弥，谷池雅子，橋本均
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 慢性社会的敗北ストレスモデルマウスにおける新規低分子性PACAP受容体PAC1遮断薬の行動薬理学研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷勇介、早田敦子、山野結衣、生田学登、竹下黎、髙﨑一朗、栗原崇、橋本均
  • 学会等名: 第16回GPCR研究会
• [学会発表] PACAP attenuates 5-HTR2A mediated hallucinations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: CINP2021
  • 国際学会
• [学会発表] 脳神経細胞でのVPAC2受容体の過剰発現は認知機能障害を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 古庵 大地、今戸 瑛二、浅野 智志、Chen Lu、宮岡 辰典、山田 めゐ、石本 憲司、中川 晋作、早田 敦子、中澤 敬信、原田 彰宏、橋本 均、Waschek James、吾郷 由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] VPAC2受容体の制御する細胞遊走メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 山坂 美紗、浅野 智志、早田 敦子、中澤 敬信、橋本 均、Waschek James、吾郷 由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 睡眠相前進を示す時計遺伝子変異マウスは慢性ストレスに抵抗性をもつ (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Yamawaki Y, Imamura K, Takumi T.
  • 学会等名: NPBPPP2020
• [学会発表] PACAP Increases Functional Synapses In The Primary Hippocampal Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Kijima H, Shintani Y, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • 学会等名: AsCNP2019
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of PACAP signaling for functional synapse formation in the hippocampal neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Kijima H, Kamo T, Seiriki K, Shintani Y, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • 学会等名: The Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptides Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Differential regulation of PACAP-PAC1 signaling by two isoforms of β-arrestin (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Kijima H, Kikuchi T, Hashimoto H.
  • 学会等名: The Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptides Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Prostaglandin D2 modulates neuronal morphological development via activation of DP1 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Mohri I, Okuda K, Tachibana M, Kikuchi T, Shintani Y, Nakazawa T, Taniike M, HashimotoH
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] PACAP-provoked PAC1 receptor signaling and internalization through two isoform of β-arrestins dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Mice neonatally treated with the VPAC2 receptor agonist present cognitive dysfunction specifically reverted by clozapine (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yamauchi R, Kawanai T, Miyaoka T, Chen L, Hayata-takano A, Waschek JA, Nakazawa T, Takuma K, Nakagawa S, Hashimoto H, Ago Y.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] 神経ペプチドPACAPの機能的シナプス調節機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 貴島春衣、早田敦子、新谷勇介、中澤敬信、橋本均
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2019
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ
  • URL: http://molpharm.umin.jp/
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/
• [備考] 大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室ホームページ
  • URL: https://web.dent.osaka-u.ac.jp/pharm/
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/top.htm
• [産業財産権] ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬 (2021)
  • 発明者名: 栗原崇，髙﨑一朗，橋本均，早田敦子，新谷勇介
  • 権利者名: 栗原崇，髙﨑一朗，橋本均，早田敦子，新谷勇介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 取得年月日: 2022
• [産業財産権] ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬 (2020)
  • 発明者名: 栗原崇，髙﨑一朗，橋本均，早田敦子，新谷勇介
  • 権利者名: 栗原崇，髙﨑一朗，橋本均，早田敦子，新谷勇介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-082465
  • 出願年月日: 2020