| 研究課題/領域番号 |
19K07130
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
横江 俊一 大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (40454756)
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| 研究分担者 |
朝日 通雄 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10397614)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | ユビキチンリガーゼ / 心不全 / Parkin / ホスホランバン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒト不全心筋では、ユビキチン化タンパク質の過剰な蓄積が認められることから、心不全時に高発現あるいは活性化されるユビキチンリガーゼ（E3リガーゼ）が存在すると考えられる。心不全時にユビキチン化が増加しているタンパク質の一つとして申請者らが以前明らかにした心筋収縮調節因子ホスホランバン（PLN）が、最近、心臓に存在しているE3リガーゼ「Parkin」と心不全病態下で強く結合していることを見出したため、本研究では、ParkinによるPLNのユビキチン化および分解機構、さらに心収縮能へ及ぼす影響の解明を試みる。
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| 研究成果の概要 |
ヒト心不全病態下では、多くのタンパクのユビキチン化の亢進が観察されるが、今回、心臓に存在しているユビキチンリガーゼ「Parkin」が心不全病態下でカルシウムポンプ（SERCA2a）の制御因子であるホスホランバン(PLN)のユビキチン化に寄与していることを見出した。種々の心不全モデルマウスの心臓では、ParkinとPLNの結合は野生型マウスと比較して顕著に増加していた。さらに、Parkinと協調して働くことが知られているリン酸化酵素のPINK1とPLNの結合も顕著に増加していることが観察された。以上より、心不全病態下におけるPLN分解系の一端をParkinが担っていることが明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
日本では急速に高齢化が進み、心不全を始めとした心疾患の増加にも直面している。今回、心臓の律動的な拍動に重要な働きを担っている分子であるPLNに着目し、その分解に関与しているユビキチンリガーゼの探索を試みたところ、ParkinがPLNのユビキチン化および分解の一旦を担っていることを明らかにできた。将来的にParkinを標的とした治療戦略を立てることを目標としており、心不全症状の改善や治療法の向上を目指す上でとても意義があると考えられる。
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