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核内受容体による薬物応答をモデルとしたエピゲノムセンサーの評価系確立と探索

研究課題

研究課題/領域番号 19K07200
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関岩手医科大学

研究代表者

幅野 渉  岩手医科大学, 薬学部, 准教授 (50332979)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード核内受容体 / エピゲノム / エピジェネティクス
研究開始時の研究の概要

ヒトは生体外のストレス(環境物質や薬物の曝露、低酸素・栄養)に応答し、様々な反応をする。このとき生体外の異物と細胞内の遺伝子発現の橋渡しをするのが核内受容体である。我々は、核内受容体を介したストレス応答性が、標的となる遺伝子のDNAメチル化状態により制御されることを見出し、「エピゲノムセンサー」のモデルとしての有用性に着目した。本研究では、このモデルを使って細胞内で起こる核内受容体と標的配列の結合応答性を評価する手法を確立するとともに、同様のメカニズムにより制御される他のエピゲノムセンサーの探索を試みる。

研究成果の概要

化学物質の曝露を受けた細胞では、核内受容体を介して薬物代謝酵素の発現が誘導され解毒が促進される。例えば核内受容体AhRは転写因子としてCYP1遺伝子のXRE配列に結合する。我々は、ヒト肝臓がん細胞においてβ-ナフトフラボン(βNF)曝露によるCYP1B1遺伝子発現の誘導が、DNA脱メチル化で増強されることを見出した。AhR抗体を用いたクロマチン免疫沈降産物を対象にDNAメチル化解析を行った結果、AhRは非メチル化状態のXRE配列と選択的に結合することが明らかになった。AhRを介した応答性が標的配列のメチル化状態により制御される可能性が強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトは生体外のストレスを感知して様々な反応をする。ヒト肝臓がん細胞に曝露したβNFは環境汚染物質であり、我々は核内受容体を介したストレス応答モデルを想定し、AhRのエピゲノムセンサーとしての役割を探索した。本研究で用いた新しい手法は、従来のレポーターアッセイやゲルシフトアッセイとは異なり、βNF曝露により活性化されたAhRと標的XRE配列との結合を自然なクロマチンの状態で評価できることが最大の特長である。本研究の成果は、他の転写因子が関わるストレス応答においても、DNAメチル化による応答性制御の評価に貢献することが期待できる。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件)

  • [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor as a DNA methylation reader in the stress response pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Habano Wataru、Miura Toshitaka、Terashima Jun、Ozawa Shogo
    • 雑誌名

      Toxicology

      巻: 470 ページ: 153154-153154

    • DOI

      10.1016/j.tox.2022.153154

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] β-naphthoflavone-induced upregulation of CYP1B1 expression is mediated by the preferential binding of aryl hydrocarbon receptor to unmethylated xenobiotic responsive elements2021

    • 著者名/発表者名
      Miura Toshitaka、Onodera Ryo、Terashima Jun、Ozawa Shogo、Habano Wataru
    • 雑誌名

      Experimental and Therapeutic Medicine

      巻: 22 号: 6 ページ: 1410-1410

    • DOI

      10.3892/etm.2021.10846

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Recent Progress in Prediction Systems for Drug-induced Liver Injury Using In vitro Cell Culture2021

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Shogo、Miura Toshitaka、Terashima Jun、Habano Wataru、Ishida Seiichi
    • 雑誌名

      Drug Metabolism Letters

      巻: 14 号: 1 ページ: 25-40

    • DOI

      10.2174/1872312814666201202112610

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cellular irinotecan resistance in colorectal cancer and overcoming irinotecan refractoriness through various combination trials including DNA methyltransferase inhibitors: a review2021

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Shogo、Miura Toshitaka、Terashima Jun、Habano Wataru
    • 雑誌名

      Cancer Drug Resistance

      巻: 4 ページ: 946-64

    • DOI

      10.20517/cdr.2021.82

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A genome‐wide analysis of the molecular alterations occurring in the adenomatous and carcinomatous components of the same tumor based on the adenoma?carcinoma sequence2021

    • 著者名/発表者名
      Sugai Tamotsu、Osakabe Mitsumasa、Habano Wataru、Tanaka Yoshihito、Eizuka Makoto、Sugimoto Ryo、Yanagawa Naoki、Matsumoto Takayuki、Suzuki Hiromu
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 71 号: 9 ページ: 582-593

    • DOI

      10.1111/pin.13129

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aryl Hydrocarbon Receptor Mediates Cell Proliferation Enhanced by Benzo[a]pyrene in Human Lung Cancer 3D Spheroids2019

    • 著者名/発表者名
      Jimma Yoko、Jimma Keiko、Yachi Maako、Hakata Shuko、Habano Wataru、Ozawa Shogo、Terashima Jun
    • 雑誌名

      Cancer Investigation

      巻: 37 号: 8 ページ: 367-375

    • DOI

      10.1080/07357907.2019.1655760

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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