| 研究課題/領域番号 |
19K07204
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
藤田 健一 昭和大学, 薬学部, 教授 (60281820)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | レゴラフェニブ / 遊離形血漿中濃度 / 無増悪生存期間 / 治療強度 / AUC / ABCG2 / 副作用 / 多形紅斑 / HLA / 手足症候群 / VFGF-A / ケラチノサイト / マウス / ハプロタイプ / VEGFR-2 / グレード3 / 遺伝子多型 / HLA遺伝子 / 脂質メタボロミックス / 活性代謝物M-2 / 活性代謝物M-5 / 相対治療強度 / 治療中止 / 体内動態 / 活性代謝物 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血液中の薬物は血漿蛋白質と結合して全身を循環し、一部は遊離形として存在する。薬物の効果や副作用を発現するのは遊離形である。しかし遊離形の解析は煩雑であり、あまり行われない。我々は抗がん薬レゴラフェニブの前向き臨床研究において、レゴラフェニブが体内で代謝されて生じる活性代謝物の遊離形血漿中濃度が、親化合物と比較して高いことを見出した。レゴラフェニブの治療効果や毒性の本体は、親化合物ではなく活性代謝物である可能性を示す。そこで、活性代謝物の遊離形血漿中濃度を基準とした体内動態が、治療効果や手足症候群など高頻度に認められる毒性とどのように関係するのかについて解明する。
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| 研究成果の概要 |
レゴラフェニブは転移性結腸・直腸がん患者において延命効果を示すが、投与量やスケジュールの変更が必要となる副作用が生じる場合がある。レゴラフェニブは、肝のCYP3A4 によって活性代謝物M-2及びM-5に変換される。著者らは、これらの化合物の遊離形血漿濃度-時間曲線下面積（AUCu）を調べた。M-2およびM-5の遊離形分率はレゴラフェニブよりも約10倍高く、1日目と15日目の活性代謝物のAUCuはレゴラフェニブよりも有意に高かった。M-2またはM-5のAUCuが高い患者は、他の患者よりも有意に短い無増悪生存期間を示した。1サイクル目に発症した副作用による治療中止が一因と考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
著者らは、レゴラフェニブの薬効と毒性を支配するのは、親化合物ではなく、遊離形の活性代謝物M-2とM-5への曝露量であることを見出した。これらは世界初の知見である。また、体重がこれらの遊離形活性代謝物への曝露量と有意に相関したため、レゴラフェニブは160 mgの固定用量ではなく、体重に基づいた用量の設定が適切である可能性が示された。これらの結果は、現在固定用量で投与されている他のチロシンキナーゼ阻害薬の投与戦略をも変える可能性がある。以上本研究では、レゴラフェニブを含むチロシンキナーゼ阻害薬の毒性を回避し、治療効果を維持するための至適投与法の構築に必要な薬物動態学的基盤の一端を確立した。
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