フラビン含有酸素添加酵素が既定する化学物質のヒト型モデル動物を用いた体内動態評価

• 研究課題/領域番号: 19K07205
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: フラビン含有酸素添加酵素 / FMO

研究開始時の研究の概要

フラビン含有酸素添加酵素による代謝を受ける医薬品および化学物質を投与し、各種実験動物における血中化学物質濃度およびその代謝物濃度を測定し、その実測値をコンピューター上で再現する生理学的薬物動態モデルの構築を行う。さらに、薬物代謝酵素活性変動要因の検討を行う。フラビン含有酸素添加酵素が介する医薬品と化学物質の体内動態をヒト型モデル動物を用いて評価し、酵素基質や阻害薬共存下のヒト体内薬物動態予測へ応用することを目指す。

研究成果の概要

フラビン含有酸素添加酵素（FMO）は化学物質、食品由来成分および医薬品などの窒素および硫黄原子への酸素添加反応を触媒する。ヒトFMO基質となる医薬品の消失に影響する因子に関する情報は十分ではない。本研究ではヒト肝細胞を移植されたヒト化マウスや非ヒト霊長類モデル動物を用いて化学物質の体内動態の評価を行った。ヒト肝移植マウスを用いた結果、生体内におけるFMO基質医薬品と食品由来FMO基質による相互作用の可能性は限定的であることが推察された。FMO3遺伝子変異が既知のカニクイザルを用いた食品由来FMO基質の体内動態はFMO3遺伝子型だけではなく、その量も影響していることが推察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ヒト型モデル動物を用いて生体内でFMO基質の体内動態に影響する因子を評価する点に学術的意義がある。医薬品開発で用いられている実験動物の肝および腎のFMO各分子種の情報は少なく、FMOが消失に関与する薬物の体内動態の詳細を明らかにすることは、新たな医薬品開発におけるFMOの代謝を考察する上で意義深いと考える。食品由来成分との相互作用は日常での医薬品の適正使用に対して基盤となる情報として期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Universidad Nacional Del Sur/Instituto de Diagnostico Infantil(アルゼンチン)
• [雑誌論文] In vivo drug interactions of itopride and trimethylamine mediated by flavin-containing monooxygenase 3 in humanized-liver mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Makiko、Uehara Shotaro、Suemizu Hiroshi、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 37 ページ: 100369-100369
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.11.004
  • NAID: 210000164669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicted Contributions of Flavin-containing Monooxygenases to the N-oxygenation of Drug Candidates Based on their Estimated Base Dissociation Constants (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Takizawa Tomomi、Kato Harutoshi、Shimizu Makiko、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 巻: 22 号: 3 ページ: 208-214
  • DOI: 10.2174/1389200221666201207195758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants of flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) in Japanese subjects identified by phenotyping for trimethylaminuria and found in a database of genome resources (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Makiko、Koibuchi Natsumi、Mizugaki Ami、Hishinuma Eiji、Saito Sakae、Hiratsuka Masahiro、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 38 ページ: 100387-100387
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100387
  • NAID: 210000160257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different substrate elimination rates of model drugs pH-dependently mediated by flavin-containing monooxygenases and cytochromes P450 in human liver microsomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Takizawa Tomomi、Kato Nozomu、Shimizu Makiko、Kume Toshiyuki、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 40 ページ: 100412-100412
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100412
  • NAID: 210000159914
  • 査読あり
• [雑誌論文] A series of simple detection systems for genetic variants of flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) with impaired function in Japanese subjects (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Makiko、Mizugaki Ami、Koibuchi Natsumi、Sango Haruna、Uenuma Yumi、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 41 ページ: 100420-100420
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100420
  • NAID: 210000186929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel variants in outer protein surface of flavin-containing monooxygenase 3 found in an Argentinian case with impaired capacity for trimethylamine N-oxygenation (2020)
  • 著者名/発表者名: Dionisio Leonardo、Shimizu Makiko、Stupniki Sofia、Oyama Saki、Aztiria Eugenio、Alda Maximiliano、Yamazaki Hiroshi、Spitzmaul Guillermo
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 35 号: 4 ページ: 383-388
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.05.003
  • NAID: 50014558612
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Trimethylamine N-oxygenation in cynomolgus macaques genotyped for flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Makiko、Uno Yasuhiro、Utoh Masahiro、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 35 号: 6 ページ: 571-573
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.07.001
  • NAID: 50014656618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different Effects of Polymorphic Flavin-Containing Monooxygenase 3 and Cytochrome P450 2A6 Activities on an Index of Arteriosclerosis as a Lifestyle-Related Disease in a General Population in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Uraoka Mirai、Shimizu Makiko、Kuwajima Yoshiki、Mizugaki Ami、Yokoyama Haruka、Mure Kanae、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 巻: 21 号: 14 ページ: 1161-1164
  • DOI: 10.2174/1389200221666201009140802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants of flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) derived from Japanese subjects with the trimethylaminuria phenotype and whole-genome sequence data from a large Japanese database. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Yoda, H., Nakakuki, K., Saso, A., Saito, I., Hishinuma, E., Saito, S., Hiratsuka, M., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet. 巻: 34 号: 5 ページ: 334-339
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2019.06.001
  • NAID: 50014558523
  • 査読あり
• [学会発表] 東北メディカル・メガバンク統合データベースより見出した新規フラビン含有モノオキシゲナーゼ3 遺伝子変異の酵素機能に及ぼす影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水 万紀子、巻口 美晶、中村 友里愛、菱沼 英史、齋藤 さかえ、平塚 真弘、山崎 浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] ネコ、イヌ、ブタにおけるフラビン含有モノオキシゲナーゼの同定・解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇野 泰広、清水 万紀子、小川 友里衣、藤井 優哉、山崎 浩史
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
• [学会発表] 創薬候補品のpH依存的N-酸化反応に対するフラビン含有酸素添加酵素の寄与予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷口 友美、加藤 望、加藤 晴敏、久米 俊行、清水 万紀子、山崎 浩史
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
• [学会発表] フラビン含有酸素添加酵素が関わる薬物体内動態の個人差と相互作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] アルプラゾラムと口キソプ口フェンの誤飲が疑われた1歳児における薬物動態分析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中敏博，清水万紀子，山崎浩史
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 日常生活下日本人の動脈硬化症指標とチトクロム P450 2A6 遺伝子型の関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水万紀子、水垣亜美、浦岡未来、桑島愛生、牟礼佳苗、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Drug interactions mediated by flavin-containing monooxygenase in humanized-liver mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu, Shotaro Uehara, Hiroshi Suemizu, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第34回年会
• [学会発表] 肝毒性予測のため薬物動態モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史、北島 正人、清水 万紀子
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会