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ヒト腸管におけるCYP3A4誘導の分子機序及び肝臓との異同の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07226
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関静岡県立大学

研究代表者

保坂 卓臣  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)

研究分担者 志津 怜太  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
佐々木 崇光  静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)
吉成 浩一  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード肝臓 / 腸管 / 薬物代謝酵素 / 酵素誘導 / 臓器差 / 核内受容体 / CYP3A4 / PPARγ / PXR / ヒト腸管
研究開始時の研究の概要

薬物代謝酵素の発現増加(酵素誘導)を介した薬物間相互作用を回避するため、ヒト肝細胞を用いた医薬品候補化合物の酵素誘導評価が創薬過程で広く行われている。一方、小腸は肝臓と並び主要な薬物代謝器官であるが、小腸での酵素誘導機序は不明であること、ヒト小腸細胞の入手が困難なことなどの理由から、小腸での酵素誘導は肝と同様とみなされ、誘導評価は行われていない。最近我々は、両器官での酵素誘導機序が異なることを示唆する結果を得た。そこで本研究では、ヒト肝臓由来細胞及び腸管由来細胞でのCYP3A4誘導作用を多数の薬物を用いて体系的に評価し、その異同を明確にするとともに、腸管特有のCYP3A4誘導機序を解明する。

研究成果の概要

肝臓と並び重要な薬物代謝器官である小腸でのCYP3A4誘導機序の解明は、薬物間相互作用の回避に有益な知見を与え、医薬品開発に貢献すると考えられる。本研究では、ヒト肝臓由来細胞とヒト腸管由来細胞での種々薬物によるCYP3A4酵素誘導作用の異同を明らかにし、腸管独自の酵素誘導機序を解明することを目的とした。
研究の結果、ヒト腸管では肝臓と異なる機序でCYP3A4誘導が起こる可能性が示された。また、核内受容体PPARγが腸管特異的なCYP3A4誘導の新規制御因子であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

薬物代謝酵素誘導を介した薬物間相互作用を回避するため、ヒト肝細胞を用いた医薬品候補化合物の酵素誘導評価が創薬過程で広く行われている。一方、小腸は肝臓と並び主要な薬物代謝器官であるが、小腸での酵素誘導機序は不明であること、ヒト小腸細胞の入手が困難なことなどの理由から、小腸での酵素誘導は肝と同様とみなされ、小腸での誘導評価は行われていない。しかし、本研究の結果、両器官における酵素誘導機序が異なる可能性が高いことが示された。これは従来のヒト肝細胞を用いた酵素誘導評価だけでは薬物間相互作用リスクの評価には不十分であり、インビトロ及びインビボでの小腸における酵素誘導評価が必要であることを示唆している。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021 2020

すべて 学会発表 (6件)

  • [学会発表] ヒト腸管由来LS180細胞でのrosiglitazoneによるCYP3A4誘導機序の解析2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木貴章、保坂卓臣、鶴田聡志、志津怜太、佐々木崇光、菅野裕一朗、吉成浩一
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第36回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子TFE3を介したヒト肝細胞におけるCYP3A4の転写調節2021

    • 著者名/発表者名
      保坂卓臣、勝山早苗、志津怜太、佐々木崇光、菅野裕一朗、吉成浩一
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第36回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肝のCYP3A4発現における肝星細胞の役割2021

    • 著者名/発表者名
      伊豆倉裕翔、保坂卓臣、森田華帆、志津怜太、佐々木崇光、菅野裕一朗、吉成浩一
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第36回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] リガンド依存的なタンパク質構造変化に着目したPXR活性化評価系の構築2020

    • 著者名/発表者名
      西口輝、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、菅野裕一朗、吉成浩一
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 化学物質によるPXR活性化のマウス肝発がんへの影響解析2020

    • 著者名/発表者名
      志津怜太、石村麻衣、信澤純人、保坂卓臣、佐々木崇光、柿崎暁、吉成浩一
    • 学会等名
      第47回日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト腸管由来細胞でのrosiglitazoneによるCYP3A4誘導機序の解析2020

    • 著者名/発表者名
      佐々木貴章、保坂卓臣、志津怜太、佐々木崇光、吉成浩一
    • 学会等名
      日本薬学会第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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