| 研究課題/領域番号 |
19K07232
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 (2020-2021)
名城大学 (2019) |
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研究代表者 |
水野 智博 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (40711669)
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| 研究分担者 |
丸山 彰一 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10362253)
坪井 直毅 藤田医科大学, 医学部, 教授 (50566958)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 補体3型受容体 / 致死性血栓症 / ヒストン誘発性致死性血栓症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
活性化好中球が放出するヒストンにより惹起される線溶系有意の致死性血栓症は，凝固系有意の敗血症由来のものとは異なる。この致死性血栓症の発症メカニズムの解明研究は，凝固系有意の致死性血栓症治療薬とは作用機序の異なる新規治療薬開発の重要な基盤研究となる。本研究では，これまでの研究成果を踏まえ，新たに血小板凝集および組織への接着，白血球-血小板複合体に関与する補体3型受容体との関わりの重要性に着目し，Mac-1欠損およびPILRα欠損マウスへヒストンを投与して致死性血栓症モデル動物を作製し，Mac-1がヒストン誘発性致死性血栓症に関与するかどうか，を解明する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、致死性血栓症における補体3型受容体（Mac-1）の機能解明を目的として実施した。野生型マウスに比して、Mac-1ノックアウトマウスでは、致死率、肺障害およびplatelet-leukocyte aggregates（PLAs）形成が軽度であった。加えて、Leukadherin-1（Mac-1アゴニスト）の前投与により、ヒストンによる肺障害が増悪した。同マウスにて、抗体投与により好中球および血小板を枯渇させたところ、生存期間延長、肺障害軽減が認められた。以上より、ヒストン誘発性肺障害には、Mac-1を介したPLAs形成が関与することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
COVID-19パンデミックにより、本邦においても急性肺障害（ARDS）による死亡例が増加している。新規治療薬の開発により、ARDS患者の予後は改善されてきているが、治療抵抗性を示し、死亡に至る症例も多い。COVID-19による肺障害に対し，細胞外ヒストンを含むNeutrophil Extracellular Traps（NETs）の関与が報告されており「NETsによる肺障害をどのようにコントロールするか」は、ARDS克服のための重要な臨床疑問であると言える。本研究成果は、ARDSの病態解明および治療薬開発の一助となることが期待され、その学術的意義、社会的意義は大きいと考えられる。
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