呼吸器M細胞の分化機構と疾患における機能の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07239
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 木村 俊介 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (40444525)
• 研究分担者: 久本 芽璃 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00754920)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: M細胞 / 呼吸器 / インフルエンザ / 呼吸器感染症 / 粘膜免疫 / iBALT / 慢性閉塞性肺疾患 / 腸管免疫

研究開始時の研究の概要

呼吸は生命維持に必要な活動です。呼吸器は鼻からはじまり気管を通して肺へとつながります。空気の通り道である気道には空気中の病原菌、アレルギーの原因となるアレルゲンが大量に存在し、呼吸とともに体内へと入ってきます。そのため、呼吸器では免疫系が発達しています。M細胞は腸管で研究がすすむ、粘膜免疫応答に重要な細胞です。一方で、呼吸器におけるM細胞については不明な点が多く残されています。本研究計画では呼吸器M細胞の性状、機能、呼吸器疾患との関係を明らかにすることを目的としています。

研究成果の概要

パイエル板、扁桃のリンパ濾胞上皮に存在するM細胞は管腔内抗原の取り込みを行うことで、粘膜免疫応答の開始に働く。近年の研究から腸管におけるM細胞の解析が進み、腸管におけるリンパ濾胞成熟、IgA産生、感染症におけるM細胞の重要性が明らかになってきている。一方で、呼吸器におけるM細胞の理解は不十分である。本研究ではインフルエンザ感染時に気管・気管支にM細胞が誘導されることを見いだした。そして、その分化を制御する分子を明らかにし、さらには前駆細胞の同定に至った。これらの成果は呼吸器における粘膜免疫応答機構を理解する上で重要な知見になると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はこれまで腸管で発展した粘膜免疫研究を呼吸器へと発展させたものである。これまで、下気道にM細胞が存在するという報告はなく新規性の高い成果である。さらには、その分化機構の解明、前駆細胞の同定に至り、それらの知見を基にM細胞欠損マウスの作製に成功している。
呼吸器疾患は生活の質へ与える影響が大きい。さらに、呼吸器感染症は致死率が高いだけではなく、伝播力が強く社会的な影響も大きい。本研究の成果を基に、今後呼吸器の粘膜免疫応答、感染機構が明らかになることで、将来的な予防法、治療方法の開発につながる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of RANKL and Sema4D improves residual ridge resorption in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Hisamoto Meri、Kimura Shunsuke、Iwata Kai、Iwanaga Toshihiko、Yokoyama Atsuro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 4094-4094
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08016-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of M Cells in Tear Duct-Associated Lymphoid Tissue of Mice: A Potential Role in Immunosurveillance on the Ocular Surface (2021)
  • 著者名/発表者名: Oya Yuki、Kimura Shunsuke、Nakamura Yutaka、Ishihara Narumi、Takano Shunsuke、Morita Ryo、Endo Mayumi、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 779709-779709
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.779709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal immunity: to be, or not to be, induced? That is the question (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Daisuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 755-759
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symbiotic polyamine metabolism regulates epithelial proliferation and macrophage differentiation in the colon (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Atsuo、Kurihara Shin、Takahashi Daisuke、Ohashi Wakana、Nakamura Yutaka、Kimura Shunsuke、Onuki Masayoshi、Kume Aiko、Sasazawa Yukiko、Furusawa Yukihiro、Obata Yuuki、Fukuda Shinji、Saiki Shinji、Matsumoto Mitsuharu、Hase Koji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2105-2105
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22212-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Role of the M-Sec－Tunneling Nanotube System in Podocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Federica Barutta, Shunsuke Kimura, Koji Hase, Stefania Bellini, Beatrice Corbetta, Alessandro Corbelli, et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: - 号: 5 ページ: 1114-1130
  • DOI: 10.1681/asn.2020071076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OsteoprotegerinによるM細胞数の自己調節は粘膜免疫応答と上皮バリア機構のバランスを制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介, 長谷 耕二
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 194-200
  • NAID: 40022476049
• [雑誌論文] 自己免疫疾患における粘膜免疫系の関与：M細胞の潜在的役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷祐貴, 木村俊介, 長谷 耕二
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 1-8
• [雑誌論文] Macrophage ubiquitin-specific protease 2 contributes to motility, hyperactivation, capacitation, and in vitro fertilization activity of mouse sperm (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Mayuko、Kimura Shunsuke、Kanno Chihiro、Yanagawa Yojiro、Watanabe Takafumi、Okabe Jun、Takahashi Eiki、Nagano Masashi、Kitamura Hiroshi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 78 号: 6 ページ: 2929-2948
  • DOI: 10.1007/s00018-020-03683-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoprotegerin-dependent Mcell self-regulation balances gut infection and immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Nakamura Y, Kobayashi N, Shiroguchi K, KawakamiE, Mutoh M, Takahashi-Iwanaga H, Yamada T, Hisamoto M, Nakamura M, Udagawa N, Sato S, KaishoT, Iwanaga T, Hase K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Airway M Cells Arise in the Lower Airway Due to RANKL Signaling and Reside in the Bronchiolar Epithelium Associated With iBALT in Murine Models of Respiratory Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shunsuke、Mutoh Mami、Hisamoto Meri、Saito Hikaru、Takahashi Shun、Asakura Takanori、Ishii Makoto、Nakamura Yutaka、Iida Junichiro、Hase Koji、Iwanaga Toshihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1323-1323
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, Uchida R, Ohashi W, Kurashima Y, Kunisawa J, Kimura S, Iwanaga T, Watarai H, Hase K, Ogura H, Nakayama M, Kashiwakura J, Okayama Y, Kubo M, Ohara O, Kiyono H, Koseki H, Murakami M, Hirano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10842-10842
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47132-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of Peyer's Patches and Microfold Cells in the Gut Immune System: Relevance to Autoimmune Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Nobuhide、Takahashi Daisuke、Takano Shunsuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2345-2345
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 下気道における M 細胞の分化機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村俊介, 山田恭央, 中村有孝, 河合真悟, 長谷耕二
  • 学会等名: 第6回日本骨免疫学会ウインターセミナー
• [学会発表] OsteoprotegerinによるM細胞数の制御による腸管恒常性の維持 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介，中村 有孝, 小林 伸英, 岩永 敏彦, 長谷 耕二
  • 学会等名: 第58回 日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] OPGによるM細胞分化制御は腸管における感染と免疫のバランスを調節する (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、中村 有孝、小林 伸英、岩永 敏彦、長谷 耕二
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] RANKL-OPGバランスによる腸管恒常性維持 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会 アップデートシンポジウム1
• [学会発表] OstoprotegerinによるM細胞数の制御による腸管恒常性の維持 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、中村 有孝、小林 伸英、岩永 敏彦、長谷 耕二
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 腸管ならびに呼吸器粘膜における RANKL-RANK-OPG による M 細胞の分化制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、中村 有孝、小林 伸英、岩永 敏彦、長谷 耕二
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Sox8 is essential for M-cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Kobayashi N, Nakamura Y, and Hase K.
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Sox8 is essential for M-cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Kobayashi N, Nakamura Y, and Hase K.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 腸内細菌由来ポリアミンが大腸粘膜を健全に保つことを発見
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2021/4/9/28-79235/
• [備考] 空気中の異物を体内に取り込む細胞を発見
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2019/6/13/190613-1.pdf
• [備考] 腸管免疫の活性化と感染のバランスを制御する仕組みを発見
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2020/1/14/200114-2.pdf