減数分裂チェックポイントによる細胞死誘導とその制御機構

• 研究課題/領域番号: 19K07262
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 向後 寛 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20282387)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 減数分裂 / チェックポイント / リン酸化 / 細胞死 / ゲノム編集 / 対合チェックポイント / モノクローナル抗体

研究開始時の研究の概要

本研究は、哺乳類の減数分裂の進行を監視・制御するチェックポイントのメカニズムの解明を目指している。これまでの研究により、マウスHORMAD2タンパク質のリン酸化修飾が、卵母細胞でのチェックポイント活性の制御に重要な役割を持つと考えられた。この知見を元に、チェックポイントに関与する新規分子を同定し、その分子機構を明らかにすることで、将来的には、ヒトの習慣流産の原因となる卵母細胞染色体の数的異常の発生に減数分裂チェックポイントの機能不全が関与する可能性を検討することが可能となる。

研究成果の概要

哺乳類の減数分裂チェックポイントにおいて重要な機能を果たすHORMAD2のリン酸化修飾の機能的意義を明らかにするため、ゲノム編集により非リン酸化型およびリン酸化模倣型点変異マウスを作製して、その表現型を解析した。その結果、マウスHORMAD2のC末端付近のリン酸化には、対合チェックポイントの活性を適度に抑制する機能があることが示唆された。この結果から、数的に貴重な卵母細胞では、軽度の対合不全を見逃して細胞数を確保するメカニズムが存在する、という興味深い仮説が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、哺乳類の生殖細胞における減数分裂の正常な進行を監視する分子機構のひとつである対合チェックポイントの新たな側面を、HORMAD2の点変異マウス作製により明らかにしたものである。その分子機構を明らかにすることはまだ出来ていないが、今後の解析によりHORMAD2の分子機能とそのリン酸化による制御機構を解明することにより、ヒトの不妊・習慣流産の発生機序を理解するために重要な基礎的知見が得られる。

研究成果

• [雑誌論文] Successful generation of epigenetic disease model mice by targeted demethylation of the epigenome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii T, Morita S, Hino S, Kimura M, Hino Y, Kogo H, Nakao M & Hatada I
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s13059-020-01991-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FABP7 Regulates Acetyl-CoA Metabolism Through the Interaction with ACLY in the Nucleus of Astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Shima H, Ito R, Zama R, Islam A, Kanno S, Yasui A, Sato S, Jozaki K, Shil SK, Miyazaki H, Kobayashi S, Yamamoto Y, Kogo H, Shimamoto-Mitsuyama C, Sugawara A, Sugino N, Kanamori M, Tominaga T, Yoshikawa T, Fukunaga K, Igarashi K, Owada Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 12 ページ: 4891-4910
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02057-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term Pilocarpine Treatment Improves Salivary Flow in Irradiated Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Akie Taniguchi, Taketo Susa, Hiroshi Kogo, Akiko Iizuka-Kogo, Satoshi Yokoo, and Toshiyuki Matsuzaki
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 52 号: 3 ページ: 45-58
  • DOI: 10.1267/ahc.19006
  • NAID: 130007666986
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 年月日: 2019-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 特異的抗体を用いたマウスHORMAD1のC末端アイソフォームの発現解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 向後寛、阿部仁、荒木健、向後晶子、山本華子、松崎利行
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会全国学術集会
• [学会発表] 卵母細胞の対合不全チェック機構はマウスHORMAD2のＣ末端欠損によって亢進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 向後 寛、櫻井 優花、酒井 晴比古、堀居 拓郎、畑田 出穂、向後 晶子、山本 華子、池澤 麻衣子、松崎 利行
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] マウスHORMAD2のＣ末端欠損変異体では対合不全チェック機構が亢進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 向後寛、酒井 晴比古、櫻井 優花、堀居 拓郎、畑田 出穂、向後 晶子、池澤 麻衣子、山本 華子、松崎 利行
  • 学会等名: 第127回 日本解剖学会全国学術集会
• [学会発表] 対合不全精母細胞におけるHORMAD1 Ser378の局所的なリン酸化は未知のドメインで生じた後にpseudo sex bodyと共局在する (2021)
  • 著者名/発表者名: 向後寛、向後晶子、池澤麻衣子、松﨑利行
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] 対合不全精母細胞におけるマウスHORMAD1 Ser378の局所的なリン酸化はpseudo sex body形成よりも早期に起こる (2020)
  • 著者名/発表者名: 向後寛、向後晶子、池澤麻衣子、松﨑利行
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 第一減数分裂前期におけるマウスHORMAD1のリン酸化状態の同定と局在解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 向後 寛、新井 瑞生、菅原 佳希、菊池 悠佳、向後 晶子、松崎 利行
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] マウスコルチ器発生過程有毛細胞におけるPar3、LGN/Pins、F-actinの極性分布 (2020)
  • 著者名/発表者名: 向後 晶子、計良 佳彦、佐藤 聖、浜田 真理子、向後 寛、松崎 利行
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] 第一減数分裂前期の各サブステージにおけるHORMAD1のリン酸化状態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向後 寛、菅原 佳希、新井 瑞生、菊池 悠佳、向後 晶子、松崎 利行
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://anatcb.dept.med.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 個人HP
  • URL: https://sites.google.com/gunma-u.ac.jp/hkogo