聴覚と平衡覚を担う内耳感覚上皮の形成とその配置の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07273
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 佐藤 滋 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70306108)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 内耳形成 / プラコード / 耳胞 / ホメオボックス遺伝子 / エンハンサー / ゲノム編集 / 行動異常 / 有毛細胞 / 感覚器形成 / 内耳 / 耳プラコード / Six1 / 突然変異マウス / 蝸牛有毛細胞 / 難聴 / 転写制御 / 組織特異的エンハンサー / ゲノム編集マウス / 感覚器プラコード / 転写調節 / 感覚器障害

研究開始時の研究の概要

哺乳類の内耳は進化が生み出した最も精巧な感覚器である。聴覚及び前庭覚を担う有毛細胞には機能と形態が異なる4種が存在し、蝸牛に1ヶ所、前庭には5ヶ所の計6ヶ所に分布する。しかしながら、蝸牛・前庭の特異的部位で有毛細胞分化の鍵遺伝子Six1が活性化される仕組み、また、4種の有毛細胞の多様性が生じる仕組みは不明である。本研究は、『蝸牛のコルチ器と前庭の感覚上皮の形成とその配置の分子機構』の解明を最終目的として、Six1エンハンサーの同定とその活性化機構の解明を目指す。本研究は、内耳有毛細胞の分化制御の理解に貢献する。また、有毛細胞の分化誘導と再生への道を拓き、難聴の病態解明と治療法開発に役立つ。

研究成果の概要

哺乳類の内耳は、最も精巧な感覚器の1つである。形成過程では適時適所で転写因子SIX1がはたらき、耳胞が領域化され、細胞が分化し、形作りを進行させる。本研究はSix1遺伝子の発現制御機構の解明に挑戦した。マウス内耳有毛細胞のクロマチン構造の解析等の結果、転写を活性化する３種類のエンハンサー候補を同定した。上流のシグナル分子WNTと転写因子FOXを同定できた。また、エンハンサー内のSIX1結合部位の存在が、Six1の連続的な発現を可能にすることも示唆された。2つの主要なエンハンサーを欠失するマウスは重篤な行動異常を示し、内耳が小さく、正常な形態の蝸牛が存在しないことも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

哺乳類の内耳は最も精巧な感覚器の1つであり、聴覚と平衡覚を司る。本研究は、内耳の形成に不可欠なSix1遺伝子に注目した研究を進めた。その結果、有毛細胞でSix1を発現させるスイッチの候補、上流ではたらくシグナルと転写因子、Six1が内耳形成過程で発現を続ける仕組みの一端も明らかにできた。２つの重要なスイッチを欠失するマウスは、行動と内耳構造が異常となり、鰓耳腎症候群の新たなモデルになることもわかった。本研究は内耳形成、難聴の理解、再生医療に役立つ。

研究成果

• [雑誌論文] Secretory GFP reconstitution labeling of neighboring cells interrogates cell-cell interactions in metastatic niches (2023)
  • 著者名/発表者名: Minegishi M, Kuchimaru T, Nishikawa K, Isagawa Takayuki、Iwano S, Iida K, Hara H, Miura S, Sato M, Watanabe S, Shiomi A, Mabuchi Y, Hamana H, Kishi H, Sato T, Sawaki D, Sato S, Hanazono Y, Suzuki A, Kohro T, Kadonosono T, Shimogori T, Miyawaki, Takeda N, Shintaku H, Kizaka-Kondoh S, Nishimura S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 8031-8031
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43855-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIX1 cooperates with RUNX1 and SMAD4 in cell fate commitment of Müllerian duct epithelium (2020)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Terakawa, Vanida A Serna, Devi M Nair, Shigeru Sato, Kiyoshi Kawakami, Sally Radovick, Pascal Maire, Takeshi Kurita
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 27 号: 12 ページ: 3307-3320
  • DOI: 10.1038/s41418-020-0579-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of Six1 expression during hair cell development in the inner ear (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Kawakami K
  • 学会等名: 日本発生生物学会第53回大会
• [備考] 自治医科大学 > 医学部 > 学科目・講座等紹介 > 循環病態・代謝学研究部
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/medicine/department/organisms/
• [備考] 講座オリジナルサイト
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/cardiometabo/