| 研究課題/領域番号 |
19K07274
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48010:解剖学関連
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
大久保 直 北里大学, 医学部, 准教授 (10450719)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 咽頭弓分節 / 胸腺形成 / 心臓形成 / Ripply3 / 内胚葉 / WRPWモチーフ / 心臓流出路 / 咽頭弓 / 胸腺の移動 / RIpply3 / アミノ酸モチーフ / ゲノム編集 / FPVQモチーフ / 咽頭嚢 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胎仔期に現れる咽頭弓は心臓や胸腺の形成に重要である。申請者は、咽頭弓で特異的に発現するRipply3の欠損マウスの解析から、Ripply3が咽頭弓や胸腺の形成に必須であり、また培養細胞を用いた解析から、Ripply3はアダプター分子として転写調節だけでなく細胞接着に関わることを見出した。そこで本研究は、Ripply3の進化的に保存されたアミノ酸モチーフに変異を導入したノックインマウスや胚葉特異的Ripply3欠損マウスの解析により、Ripply3が異なるタンパク質との相互作用を介して咽頭弓から胸腺の分離移動をどのように制御しているか解明し、ヒトの先天性心臓免疫疾患の病態解明に貢献する。
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| 研究成果の概要 |
Ripply3は発生過程で咽頭弓の内胚葉と外胚葉に発現し、咽頭弓分節や胸腺形成への関与が示唆される遺伝子である。Ripply3がもつ進化的に保存されたアミノ酸配列WRPWとFPVQに注目し、各配列に変異を導入したマウスを解析した。その結果、WRPW変異マウス、FRVQ変異マウスともに胸腺の形成不全を呈したが、咽頭嚢からの胸腺の分離や移動の程度に顕著な差がみられた。内胚葉特異的なRipply3欠損マウスでは、欠損する時期により胸腺の形成不全の出現頻度が変化した。即ちRipply3のWRPWとFPVQ配列は胸腺形成に必須であり、また咽頭弓内胚葉での発現時期も胸腺形成に重要であることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
胸腺や心臓の形成不全を伴うヒトのDiGeorge症候群は、その欠失領域に存在するTbx1が主な原因だが、Ripply3はTbx1に対する転写抑制因子で、その転写抑制活性はRipply3がもつアミノ酸配列FPVQとWRPWに依存することが培養細胞を用いた解析により示唆されていた。本研究では、これらの配列に変異を導入したマウスを解析し、両配列の胸腺形成における重要性が個体レベルで証明された。また咽頭弓内胚葉と外胚葉に発現するRipply3のうち、内胚葉のRipply3は胸腺の咽頭からの分離・移動に必須なことを示した。これらはヒト先天性疾患の病態解明に大きく貢献すると期待される。
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