オルガネラ酸性環境の破綻に起因する細胞内変動の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07276
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 曽 友深 順天堂大学, 医学部, 助教 (60576221)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ゴルジ体 / GPHR / SREBP2 / コレステロール / 神経細胞 / N2A / オルガネラ酸性環境 / プルキンエ細胞 / バスケット細胞 / SREBP

研究開始時の研究の概要

酸性オルガネラであるゴルジ体、エンドソームやリソソームなどの内腔は酸性pHに保持されている。この酸性環境は細胞の生存に必須であり、その破綻が種々の疾患の発症要因であることが報告されている。酸性オルガネラの１つ、ゴルジ体の形態異常は種々のヒト疾患病巣部の細胞において観察される。しかしながら、内腔の酸性環境の破綻と病態発症の因果関係には不明な点が多く残っている。そこで、本研究課題では、ゴルジ体局在イオンチャネルGPHRに着目し、ゴルジ体の酸性環境破綻に起因する形態異常や細胞内変動の解明を目指す。

研究成果の概要

細胞内オルガネラのうち、分泌経路に位置するオルガネラはその内腔を酸性環境に保持しており、酸性オルガネラと総称されます。本研究課題では、神経組織におけるゴルジ体酸性環境維持機構の生理機能に焦点をあて、遺伝子改変マウスを用いた解析を遂行した。その結果、脳神経系ではゴルジ体酸性環境はSREBP2の活性化を介したコレステロール生合成に寄与していること、そして、その経路の破綻は神経細胞の形態形成を抑制することを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

酸性オルガネラの解析において、ゴルジ体の酸性環境維持機構の生理機能やその破綻による病態生理は、そのほとんどが培養細胞を用いた解析に留まっていた。そこで、本研究課題では、ゴルジ体酸性環境維持に必須な遺伝子GPHRの遺伝子改変動物を用いて、組織レベルにおけるゴルジ体酸性環境維持機構の生理的意義とその破綻に伴うゴルジ体形態異常の病態生理的意義を明らかにした。今後はより詳細な病態発症の分子機構を明らかにすることで、ゴルジ体酸性環境の破綻に起因する病態発症機序の解明および新たな治療法の発見に繋がると期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Phase-separated protein droplets of amyotrophic lateral sclerosis-associated p62/SQSTM1 mutants show reduced inner fluidity (2021)
  • 著者名/発表者名: Faruk MO, Ichimura Y, Kageyama S, Komatsu-Hirota S, El-Gowily AH, Sou YS, Koike M, Noda NN, Komatsu M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 297 号: 6 ページ: 101405-101405
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p62/SQSTM1-droplet serves as a platform for autophagosome formation and anti-oxidative stress response (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Gudmundsson SR, Sou YS, Ichimura Y, Tamura N, Kazuno S, Ueno T, Miura Y, Noshiro D, Abe M, Mizushima T, Miura N, Okuda S, Motohashi H, Lee JA, Sakimura K, Ohe T, Noda NN, Waguri S, Eskelinen EL, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20185-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebellar Neurodegeneration and Neuronal Circuit Remodeling in Golgi pH Regulator-Deficient Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sou Yu-shin、Kakuta Soichiro、Kamikubo Yuji、Niisato Kazue、Sakurai Takashi、Parajuli Laxmi Kumar、Tanida Isei、Saito Hiromitsu、Suzuki Noboru、Sakimura Kenji、Maeda Yusuke、Kinoshita Taroh、Uchiyama Yasuo、Koike Masato
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 6 号: 3 ページ: 0427-18
  • DOI: 10.1523/eneuro.0427-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of autophagy impairs physiological steatosis by accumulation of NCoR1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi SS, Sou YS, Saito T, Kuma A, Yabe T, Sugiura Y, Lee HC, Suematsu M, Yokomizo T, Koike M, Terai S, Mizushima N, Waguri S, Komatsu M.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance. 巻: 3 号: 1 ページ: 201900513-201900513
  • DOI: 10.26508/lsa.201900513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゴルジ体酸性環境が担う適切な糖鎖修飾の変化がリソソームに与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽友深、前田祐輔、木下タロウ、小池正人
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] ゴルジ体酸性環境による糖鎖修飾の制御メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽 友深
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 小脳神経系におけるゴルジ体酸性環境の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 曽 友深
  • 学会等名: NEURO2019
• [備考] 順天堂大学大学院 医学研究科 神経機能構造学講座 医学部 神経生物学・形態学講座
  • URL: https://juntendo-cellbio.jp/