| 研究課題/領域番号 |
19K07298
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
三浦 昌人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (30302110)
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| 研究分担者 |
佐藤 遥 東北大学, 医学系研究科, 助教 (90803883)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 不整脈 / コネキシン43 / ミトコンドリア / カルシウム / 細胞内カルシウム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
コネキシン43（Cx43）の心筋の虚血/再灌流時における役割は不明である。本研究では心筋虚血時の不整脈発生におけるミトコンドリアCx43の役割の解明を目指す。心筋特異的Cx43欠損マウスを用いて、Cx43の有無が不整脈の発生にどのような影響を与えるのか、その発生に低酸素液潅流とATP感受性K+チャネルがどのような影響を与えるのか、その際にミトコンドリア内カルシウム濃度・膜電位・活性酸素と筋小胞体カルシウム・スパークはどのように変化するのかを記録する。これらの解明は、心筋虚血時の不整脈治療において、ミトコンドリアCx43を標的とした全く新しい発想からの治療法や創薬に繋がる可能性がある。
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| 研究成果の概要 |
コネキシン43（Cx43）は心室筋のギャップ結合を構成するだけでなく、細胞膜下ミトコンドリア内膜においてヘミチャネルを形成する。本研究では、ミトコンドリア内膜Cx43が、KATPチャネルと連動してミトコンドリア内の活性酸素（ROS）の産生を増加させ、筋小胞体からのカルシウム・スパーク頻度の増加を介して撃発性不整脈を引き起こすのではないか、という仮説の基に以下の点を明らかにした。1) Cx43欠損マウスではROS産生が増加し、催不整脈性が亢進した、2）ミトコンドリアKATPチャネルの活性化は催不整脈性の亢進を抑制した。これらの解明は、ミトコンドリアと催不整脈性との関係に示すものである。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
不全心や虚血心などにおける細胞内のカルシウム負荷や筋小胞体カルシウム放出チャネルのカルシウム感受性の変化は、カルシウム・スパーク頻度を変化させる。このようなスパーク頻度の変化が、催不整脈性に関与することはよく知られており、催不整脈性における筋小胞体の役割は確立している。一方で、ミトコンドリアの催不整脈性への関与に関しては、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の一過性開口やミトコンドリア内カルシウム濃度の上昇がミトコンドリア内ROS産生を増加させ、不整脈を誘発することなどが報告されているものの、依然として詳細は不明である。本研究は、Cx43を標的とした全く新しい発想からの不整脈治療に繋がる可能性がある。
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