エネルギー代謝制御における、AM、AM2の機能分化と相互作用の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アドレノメデュリン / アドレノメデュリン2

研究開始時の研究の概要

アドレノメデュリン（AM）は生理活性ペプチドであり、これまでに脂肪細胞の分化、糖脂質代謝およびエネルギー代謝を制御していることを明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）の代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、脂肪細胞の分化や代謝制御における、AMとAM2の機能分化と相互作用、メタボリックシンドロームにおける病態生理学的意義を解明し、メタボリックシンドロームにおいてAMとAM2が治療標的となりうるかを検討する。

研究成果の概要

生理活性ペプチドであるアドレノメデュリン（AM）は、脂肪細胞の分化やエネルギー代謝を制御することをこれまでに明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）については、循環調節においてAMと類似した作用を持つが、代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、代謝制御におけるAMとAM2の機能分化と相互作用を解明するため、AM2ノックアウトマウス（AM2-/-）を作製し、メタボリックシンドロームにおける病態生理学的意義を解析することにより、エネルギー代謝制御にAMと同様にAM2が関与する可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

AMとAM2は、血管拡張作用などの循環調節作用を有するなど、共通の作用を持つ反面、両者の分布や発現量は組織により異なっている。これまでにAMの生理作用については多く報告されているが、AM2の生理作用については不明な点が多い。両者は受容体活性調節タンパクRAMPを共有することから、代謝関連組織におけるAMとAM2の機能分化と相互作用を明らかにすることにより、メタボリックシンドロームの治療法開発に展開することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(8) 号: 8 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 191(4) 号: 4 ページ: 652-668
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39(9) 号: 9 ページ: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of genetically engineered mice with higher efficiency, lower mosaicism, and multiplexing capability using maternally expressed Cas9 (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Watanabe S, Sato M, Shindo T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 1091-1091
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57996-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous Calcitonin Gene-Related Peptide Deficiency Exacerbates Postoperative Lymphedema by Suppressing Lymphatic Capillary Formation and M2 Macrophage Accumulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 189(12) 号: 12 ページ: 2487-2502
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.011
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiological significance of adrenomedullin 2 in hepatic and metabolic regulation (2022)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、柿原伸次、Yunlu Zhao、松田順繁、有賀公亮、笠原智貴、新藤隆行
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会
• [学会発表] 肥満および脂肪肝におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、崔南奇、田中正明、Yangxuan Wei、柿原伸次、Yunlu Zhao、笠原智貴、有賀公亮、新藤隆行
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会
• [学会発表] アドレノメデュリン2の肥満および脂肪肝における病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、崔南奇、田中正明、Wei Yangxuan、柿原伸次、Zhao Yunlu、笠原智貴、有賀公亮、新藤隆行
  • 学会等名: 第50回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] アドレノメデュリン2の肝臓および代謝制御における病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、柿原伸次、Yunlu Zhao、松田順繁、有賀公亮、新藤隆行
  • 学会等名: 第25回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] Intermedin/Adrenomedullin 2 deficiency causes obesity and liver dysfunction under high-fat diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Shindo T
  • 学会等名: 第24回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] アドレノメデュリン2の高脂肪食負荷における病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、田中正明、Yangxuan Wei、柿原伸次、新藤隆行
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会
• [学会発表] 急性腎障害におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、Yangxuan Wei、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会
• [学会発表] 閉経後代謝障害におけるRAMP3の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、Yangxuan Wei、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪細胞のミトコンドリア機能制御におけるアドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 母性Cas9ゲノム編集法による多因子性疾患モデルマウス作製の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 桜井敬之、神吉昭子、田村勝、河手久香、渡部聡、佐藤正宏
  • 学会等名: 第4回日本ゲノム編集学会