複合的アプローチを用いた多発性嚢胞腎の新規病態メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 19K07318
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 西村 有平 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30303720)
• 研究分担者: 白水 崇 三重大学, 医学系研究科, 助教 (00582678) ; 稲垣 昌樹 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30183007)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 嚢胞腎 / 脳出血 / 一次線毛 / ゼブラフィッシュ / ドラッグリポジショニング / 多発性嚢胞腎 / USP8 / 脂質ラフト / Akt / 線毛病 / データサイエンス / 一時線毛 / トランスクリプトーム

研究開始時の研究の概要

多発性嚢胞腎は両側の腎臓に嚢胞が無数に生じ最終的には腎不全に至る遺伝性の疾患である。
一次線毛の異常との関連性が明らかにされているが、その病態メカニズムは不明な点が多く残されている。
本研究ではトランスクリプトーム解析により原因の異なる多発性嚢胞腎モデルに共通する発現変動遺伝子を同定し、それらの遺伝子を過剰発現やノックアウトしたゼブラフィッシュにおける腎臓の表現型を解析することで、多発性嚢胞腎に関連する新たな遺伝子を同定する。
これらの遺伝子を過剰発現やノックアウトした培養細胞における一次線毛形態を解析することで、多発性嚢胞腎の新たな病態メカニズムを解明する。

研究成果の概要

多発性嚢胞腎は、両側の腎臓に嚢胞が無数に生じ、最終的には腎不全に至る遺伝性疾患である。現在、病態進行を抑制する治療薬が使用されているが、この治療薬の適応となる患者は限られている。多発性嚢胞腎の病態メカニズムをより詳細に解明し、新たな治療標的分子を見出すことが喫緊の課題となっている。本研究では、多発性嚢胞腎の病態と密接に関連する一次線毛に注目し、新たな病態メカニズムの解明につながる成果を得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性嚢胞腎では脳出血のリスクが高くなることが臨床的に知られているが、そのメカニズム関しては不明な点が多い。本研究ではゼブラフィッシュにおいて脱ユビキチン化酵素USP8の機能が障害されると、嚢胞腎と脳出血が出現することを見出した。このメカニズムをより詳細に解析することにより、多発性嚢胞腎の病態理解の深化や、新たな治療薬開発につながることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of Gene-Environment Interactions Related to Developmental Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuhei、Kurosawa Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 863664-863664
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.863664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidative Stress as a Common Key Event in Developmental Neurotoxicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuhei、Kanda Yasunari、Sone Hideko、Aoyama Hiroaki
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2021 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2021/6685204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aurora A and AKT Kinase Signaling Associated with Primary Cilia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuhei、Yamakawa Daishi、Shiromizu Takashi、Inagaki Masaki
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 12 ページ: 3602-3602
  • DOI: 10.3390/cells10123602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of homeobox transcription factor Mohawk in palatogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yuka、Higuchi Aina、Wakai Eri、Shiromizu Takashi、Koiwa Junko、Nishimura Yuhei
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 62 号: 1 ページ: 27-37
  • DOI: 10.1111/cga.12451
  • NAID: 210000159480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a Transgenic Zebrafish Line for In Vivo Assessment of Hepatic Apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Aina、Wakai Eri、Tada Tomoko、Koiwa Junko、Adachi Yuka、Shiromizu Takashi、Goto Hidemasa、Tanaka Toshio、Nishimura Yuhei
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 14 号: 11 ページ: 1117-1117
  • DOI: 10.3390/ph14111117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary cilia and lipid raft dynamics (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuhei、Yamakawa Daishi、Uchida Katsunori、Shiromizu Takashi、Watanabe Masatoshi、Inagaki Masaki
  • 雑誌名: Open Biology 巻: 11 号: 8 ページ: 210130-210130
  • DOI: 10.1098/rsob.210130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary cilia-dependent lipid raft/caveolin dynamics regulate adipogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Daishi、Katoh Daisuke、Kasahara Kousuke、Shiromizu Takashi、Matsuyama Makoto、Matsuda Chise、Maeno Yumi、Watanabe Masatoshi、Nishimura Yuhei、Inagaki Masaki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 10 ページ: 108817-108817
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Integrated In Silico and In Vivo Approach to Identify Protective Effects of Palonosetron in Cisplatin-Induced Nephrotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakai Eri、Suzumura Yuya、Ikemura Kenji、Mizuno Toshiro、Watanabe Masatoshi、Takeuchi Kazuhiko、Nishimura Yuhei
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 13 号: 12 ページ: 480-480
  • DOI: 10.3390/ph13120480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gap junction protein beta 4 plays an important role in cardiac function in humans, rodents, and zebrafish (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji、Goto Itaru、Nishimura Yuhei、Kobayashi Issei、Hashizume Ryotaro、Yoshida Yoshinori、Ito Rie、Kobayashi Yuhko、Nishikawa Misato、Ali Yusuf、Saito Shunsuke、Tanaka Toshio、Sawa Yoshiki、Ito Masaaki、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 10 ページ: 0240129-0240129
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0240129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for cisplatin-induced acute kidney injury: A pilot study on the usefulness of genetic variants for predicting nephrotoxicity in clinical practice (2020)
  • 著者名/発表者名: Oda Hiroyasu、Mizuno Toshiro、Ikejiri Makoto、Nakamura Maki、Tsunoda Akira、Ishihara Mikiya、Saito Kanako、Tamaru Satoshi、Yamashita Yoshiki、Nishimura Yuhei、Nakatani Kaname、Katayama Naoyuki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 13 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3892/mco.2020.2127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting E3 Ubiquitin Ligases and Deubiquitinases in Ciliopathy and Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiromizu Takashi、Yuge Mizuki、Kasahara Kousuke、Yamakawa Daishi、Matsui Takaaki、Bessho Yasumasa、Inagaki Masaki、Nishimura Yuhei
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 17 ページ: 5962-5962
  • DOI: 10.3390/ijms21175962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brainstem organoids from human pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Eura, Takeshi K. Matsui, Joachim Luginbuhl, Masaya Matsubayashi, Hitoki Nanaura, Tomo Shiota, Kaoru Kinugawa, Naohiko Iguchi, Takao Kiriyama, Canbin Zheng, Tsukasa Kouno, Yan Jun Lan, Pornparn Kongpracha, Pattama Wiriyasermkul, Yoshihiko M. Sakaguchi, Riko Nagata, Tomoya Komeda, Naritaka Morikawa, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: - ページ: 00538-00538
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic Effects of Iron Chelation in Atorvastatin-Induced Intracranial Hemorrhage of Zebrafish Larvae (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Shinsuke、Saito Yuichi、Gouda Takumi、Imai Takahiko、Shimazawa Masamitsu、Nishimura Yuhei、Hara Hideaki
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 29 号: 11 ページ: 105215-105215
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermediate filaments and IF-associated proteins: from cell architecture to cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuhei Nishimura, Kousuke Kasahara, Masaki Inagaki
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 8 ページ: 479-493
  • DOI: 10.2183/pjab.95.034
  • NAID: 130007728178
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C3orf70 Is Involved in Neural and Neurobehavioral Development (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Ashikawa, Takashi Shiromizu, Koki Miura, Yuka Adachi, Takaaki Matsui, Yasumasa Bessho, Toshio Tanaka, Yuhei Nishimura
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 12 号: 4 ページ: 156-156
  • DOI: 10.3390/ph12040156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a Triple-Transgenic Zebrafish Line for Assessment of Developmental Neurotoxicity during Neuronal Differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Junko Koiwa, Takashi Shiromizu, Yuka Adachi, Makoto Ikejiri, Kaname Nakatani, Toshio Tanaka, Yuhei Nishimura
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 12 号: 4 ページ: 145-145
  • DOI: 10.3390/ph12040145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary Cilia as Signaling Hubs in Health and Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuhei、Kasahara Kousuke、Shiromizu Takashi、Watanabe Masatoshi、Inagaki Masaki
  • 雑誌名: Advanced Science 巻: 6 号: 1 ページ: 1801138-1801138
  • DOI: 10.1002/advs.201801138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [産業財産権] 聴覚障害を予防及び/又は治療するための医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 池村健治、奥田真弘、西村有平、若井恵里、他3名
  • 権利者名: 池村健治、奥田真弘、西村有平、若井恵里、他3名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-173896
  • 出願年月日: 2021