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新しい翻訳後修飾「ヒスタミン化」の分子機構と機能的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07320
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48030:薬理学関連
研究機関昭和大学 (2020-2022)
山口大学 (2019)

研究代表者

倉増 敦朗  昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (90302091)

研究分担者 吉村 清  昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30346564)
本田 健  山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30457311)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードヒスタミン / マスト細胞 / ヒスタミン化 / トランスグルタミナーゼ / 走化性 / 翻訳後修飾 / ヒスタミン化修飾 / グアニンヌクレオチド交換因子 / インテグリン / RNAシークエンス / 蛋白質翻訳後修飾 / ヒスタミン化反応
研究開始時の研究の概要

トランスグルタミナーゼによる「ヒスタミン化」修飾は現象としては知られているが、細胞・個体レベルでの機能的意義は不明である。本研究では、「細胞内でトランスグルタミナーゼが標的蛋白質をヒスタミン化し、その機能を変化させる」という新規シグナル伝達機序を証明する。具体的には、マスト細胞のヒスタミンに対する走化性において、シグナル分子のヒスタミン化修飾の機序および機能を明らかにする。また、他の細胞種やマウス病態モデルにおけるトランスグルタミナーゼ阻害薬の効果を調べ、ヒスタミン化修飾の普遍性を検証する。細胞外伝達物質であるヒスタミンが細胞内でも作用するという視点は独自性が高く、学術的意義は大きい。

研究成果の概要

ヒスタミン化反応は、トランスグルタミナーゼによってヒスタミンが蛋白質に架橋される翻訳後修飾の一つである。本研究では、トランスグルタミナーゼ阻害または内因性ヒスタミン欠如が、マスト細胞のヒスタミンに対する走化性を低下させることを明らかにし、ヒスタミン化反応が細胞走化性という生理現象に関与している可能性を示した。また、内因性ヒスタミン欠如は、細胞の動きに関わる遺伝子群の発現を低下させることから、ヒスタミン化反応による転写制御の可能性も示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒスタミンは細胞外情報伝達物質であると同時に、マスト細胞においては、細胞内においても翻訳後修飾により細胞機能を調節している可能性を示した点において、学術的な意義がある。ヒスタミンに対する走化性は、マスト細胞の局所集積および炎症遷延化の一因であることから、ヒスタミン化の阻害はアレルギー炎症の増悪を防ぐ手段となりうる。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Verification of the Usefulness of an Assessment and Risk Control Sheet that Promotes Management of Cancer Drug Therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Honma O.、Kuramasu A.、Yoshimura K.他
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 13 ページ: 744916-744916

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.744916

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antibiotic Usage Reduced Overall Survival by over 70% in Non-small Cell Lung Cancer Patients on Anti-PD-1 Immunotherapy2021

    • 著者名/発表者名
      HAMADA KAZUYUKI、YOSHIMURA KIYOSHI、KURAMASU ATSUO、他
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 41 号: 10 ページ: 4985-4993

    • DOI

      10.21873/anticanres.15312

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Calcium/calmodulin-dependent regulation of Rac GTPases and Akt in histamine-induced chemotaxis of mast cells2021

    • 著者名/発表者名
      Honda Takeshi、Nishio Yusuke、Sakai Hiroki、Asagiri Masataka、Yoshimura Kiyoshi、Inui Makoto、Kuramasu Atsuo
    • 雑誌名

      Cellular Signalling

      巻: 83 ページ: 109973-109973

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2021.109973

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pancreatic Cancer Stem-Like Cells With High Calreticulin Expression Associated With Immune Surveillance2021

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara Yasuhiro、Tsunedomi Ryouichi、Yoshimura Kiyoshi、Matsukuma Satoshi、Fujiwara Nobuyuki、Nishiyama Mitsuo、Kanekiyo Shinsuke、Matsui Hiroto、Shindo Yoshitaro、Tokumitsu Yukio、Yoshida Shin、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki
    • 雑誌名

      Pancreas

      巻: 50 号: 3 ページ: 405-413

    • DOI

      10.1097/mpa.0000000000001772

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Prognostic Impact of Eosinophils and the Eosinophil-to-Lymphocyte Ratio on Survival Outcomes in Stage II Resectable Pancreatic Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Ohkuma Ryotaro、Kubota Yutaro、Horiike Atsushi、Ishiguro Tomoyuki、Hirasawa Yuya、Ariizumi Hirotsugu、Watanabe Makoto、Onoue Rie、Ando Kiyohiro、Tsurutani Junji、Yoshimura Kiyoshi、Aoki Takeshi、Murakami Masahiko、Kobayashi Shinichi、Tsunoda Takuya、Wada Satoshi
    • 雑誌名

      Pancreas

      巻: 50 号: 2 ページ: 167-175

    • DOI

      10.1097/mpa.0000000000001731

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] High levels of human epididymis protein 4 mRNA and protein expression are associated with chemoresistance and a poor prognosis in pancreatic cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Ohkuma Ryotaro、Yoshimura Kiyoshi、他
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: 58 号: 1 ページ: 57-69

    • DOI

      10.3892/ijo.2020.5147

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High expression levels of polymeric immunoglobulin receptor are correlated with chemoresistance and poor prognosis in pancreatic cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Ohkuma Ryotaro、Yoshimura Kiyoshi、他
    • 雑誌名

      Oncology Reports

      巻: 44 号: 1 ページ: 252-262

    • DOI

      10.3892/or.2020.7610

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PDZRN3 protects against apoptosis in myoblasts by maintaining cyclin A2 expression2020

    • 著者名/発表者名
      Honda T, Inui M
    • 雑誌名

      Scientific reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 1140-1140

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58116-1

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High expression of olfactomedin-4 is correlated with chemoresistance and poor prognosis in pancreatic cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Ohkuma R, Yada E, Ishikawa S, Komura D, Ishizaki H, Tamada K, Kubota Y, Hamada K, Ishida H, Hirasawa Y, Ariizumi H, Satoh E, Shida M, Watanabe M, Onoue R, Ando K, Tsurutani J, Yoshimura K, Yokobori T, Sasada T, Aoki T, Murakami M, Norose T, Ohike N, Takimoto M, Izumizaki M, Kobayashi S, Tsunoda T, Wada S.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 10 号: 1 ページ: e0226707-e0226707

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0226707

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Characterization of tumor-infiltrating immune cells in relation to microbiota in colorectal cancers2019

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Tomohiro、Mimura Kosaku、Ashizawa Mai、Okayama Hirokazu、Endo Eisei、Saito Katsuharu、Sakamoto Wataru、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Ohki Shinji、Shimada Kazunori、Yoshimura Kiyoshi、Tsunoda Takuya、Kono Koji
    • 雑誌名

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      巻: 69 号: 1 ページ: 23-32

    • DOI

      10.1007/s00262-019-02433-6

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Plasma Levels of Soluble PD-L1 Correlate With Tumor Regression in Patients With Lung and Gastric Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors2019

    • 著者名/発表者名
      ANDO KIYOHIRO、HAMADA KAZUYUKI、WATANABE MAKOTO、OHKUMA RYOTARO、SHIDA MIDORI、ONOUE RIE、KUBOTA YUTARO、MATSUI HIROTO、ISHIGURO TOMOYUKI、HIRASAWA YUYA、ARIIZUMI HIROTSUGU、TSURUTANI JUNJI、YOSHIMURA KIYOSHI、TSUNODA TAKUYA、KOBAYASHI SHINICHI、WADA SATOSHI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 39 号: 9 ページ: 5195-5201

    • DOI

      10.21873/anticanres.13716

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] マスト細胞のヒスタミンに対する走化性におけるトランスグルタミナーゼの関与2022

    • 著者名/発表者名
      倉増敦朗、本田健、酒井大樹、朝霧成挙、乾誠、吉村清
    • 学会等名
      第23回日本ヒスタミン学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] A novel intracellular drug-delivery system specific for cardiomyocytes using RNA aptamer2021

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Honda, Hiroki Sakai, Makoto Inui
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] マスト細胞におけるヒスタミンによる低分子量G蛋白質Rac1及びRac2の活性化はカルシウム/カルモジュリンに依存する2020

    • 著者名/発表者名
      西尾侑祐、乾誠、倉増敦朗
    • 学会等名
      日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Anti-apoptotic function of PDZRN3 protein in myoblasts2020

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Honda, Ukyo Shinagawa, Yu Mizuno, Yuki Yokosuka, Makoto Inui
    • 学会等名
      日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] PDZRN3蛋白質はサイクリンA2を介して筋芽細胞のアポトーシスを制御する2019

    • 著者名/発表者名
      本田 健、品川 右京、水野 優、横須賀 由季、乾 誠
    • 学会等名
      日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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