| 研究課題/領域番号 |
19K07325
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
刀坂 泰史 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (00583973)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | アルギニンメチル化酵素 / 心不全 / 線維化 / 心臓線維化 / PRMT5 / ヒストンメチル化 / アルギニンメチル化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性心不全の発症と進展において重要なリスクファクターである心臓線維化には、エピジェネティックな制御機構が寄与しているが、この制御機構はいまだ解明には至っていない。申請者は、これまでの研究からエピジェネティック制御因子であるアルギニンメチル化酵素PRMT5が線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を促進する分子である可能性を見出した。しかし、心臓線維芽細胞におけるPRMT5の機能と線維化制御メカニズムは不明である。そこで、本研究では心不全におけるPRMT5の機能とそのメカニズムを解明し、さらに心不全モデル動物に対するPRMT5阻害剤の薬理効果を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
心不全の発症と進展においても重要なリスクファクターである心臓線維化には、エピジェネティックな制御機構が寄与しているが、線維化治療に対する有用な創薬標的分子は同定されていない。本研究では、エピジェネティック制御因子であるアルギニンメチル化酵素PRMT5が線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を促進する分子である可能性を見出した。PRMT5選択的阻害剤を、圧負荷応答性心不全マウスに経口投与し、組織学的解析とqPCRを行った。その結果、心臓線維化と線維化関連遺伝子の発現量は、PRMT5阻害剤により有意に減少した。さらに初代培養心臓線維芽細胞において、PRMT5阻害剤はヒストンのメチル化を抑制していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PRMT5を介したアルギニンメチル化反応が心臓線維化において重要であることが考えられる。PRMT5は慢性心不全時における新規線維化治療標的になりうると考える。本研究成果はいまだ難治である心不全の治療薬開発、ひいては国民の健康維持に貢献する。
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