テトラヒドロビオプテリンを介した自律神経系と一酸化窒素合成系の相互調節

• 研究課題/領域番号: 19K07331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 一瀬 千穂 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (10247653)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: テトラヒドロビオプテリン / セピアプテリン還元酵素 / 持続勃起症 (Priapism) / チロシン水酸化酵素 / 一酸化窒素 / 自律神経 / 持続勃起症

研究開始時の研究の概要

（１）テトラヒドロビオプテリン（BH4）の欠損で生じるPriapism（持続勃起症）のメカニズムを明らかにする。
（２）BH4を介して、自律神経系と一酸化窒素（NO）産生系のあいだにどのような相互調節がはたらいているのかを明らかにする。
（３）BH4によって、どのようなメカニズムで神経終末のチロシン水酸化酵素（TH）タンパク質量が制御されるのかを明らかにする。

研究成果の概要

セピアプテリン還元酵素(SPR)の遺伝子ノックアウト(Spr-/-)マウスは重篤な持続勃起症(Priapism)を発症する。PriapismのあるSpr-/-マウスのペニスホモジネート中の総ビオプテリン、テトラヒドロビオプテリン（BH4）、ノルアドレナリン、およびチロシン水酸化酵素(TH)のたんぱく質量は野生型に比べ有意に低下し、cGMPが蓄積していた。症状はBH4の反復投与で緩解し、総ビオプテリン、BH4、ノルアドレナリンが増加した。THは増加傾向を示し、一酸化窒素（NO）代謝物量は減少した。Spr-/-マウスのPriapismは交感神経系の機能低下とNO/cGMPシグナル系の亢進による。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Spr-/-マウスで交感神経機能が低下する一方NO/cGMP系が亢進することは、BH4を通じて自律神経系とNO合成系の間に巧妙な調節が働くことを示唆する。BH4の反復投与でPriapismの緩解まで時間を要するのは、THたんぱく質量の増加だけでなくシナプスレベルでの変化が生じるためかもしれない。Priapismはヒトでは鎌状赤血球症の男性患者の約40%に合併するほか悪性腫瘍、脊髄損傷、向精神薬の副作用などで生じることがあるが、不明な点が多い。Spr-/-マウスは血流の維持される非虚血性Priapismのモデルであり、勃起不全症(ED)の治療法へのヒントを与える。

研究成果

• [国際共同研究] IGBMC(フランス)
• [国際共同研究] IGBMC(フランス)
• [雑誌論文] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin (2022)
  • 著者名/発表者名: K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, F Xu, M Suzuki, S Hara, K Tanda, K Inoue, M Takada, N Yoshioka, H Takebayashi, M Mori-Kojima, M Sugimoto, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
  • 雑誌名: J Neurochemistry 巻: 161(2) 号: 2 ページ: 129-145
  • DOI: 10.1111/jnc.15600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Priapism caused by partial deficiency of tetrahydrobiopterin through hypofunction of the sympathetic neurons in sepiapterin reductase gene-disrupted mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiho Sumi-Ichinose, Yui Suganuma, Taiki Kano, Kazuhisa Ikemoto, Noriko Ihira, Hiroshi Ichinose, Kazunao Kondo
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: - 号: 3 ページ: 621-634
  • DOI: 10.1002/jimd.12489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salivary neopterin and related pterins: their comparison to those in plasma and changes in individuals. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ikemoto, Chiho Sumi-Ichinose, Yui Suganuma, Taiki Kano, Noriko Ihira, Toshiharu Nagatsu and Kazunao Kondo
  • 雑誌名: J. Biochemistry 巻: 170 号: 4 ページ: 559-567
  • DOI: 10.1093/jb/mvab076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine hydroxylase conditional knockout mice reveal peripheral tissue-dependent dofferences in dopamine biosynthetic pathways. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Miyajima, Chiaki Kawamoto, Satoshi Hara, Masayo Mori-Kojima, Tamae Ohye, Chiho Sumi-Ichinose, Nae Saito, Toshikuni Sasaoka, Daniel Metzger, Hiroshi Ichinose
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - ページ: 100544-100544
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Is the priapism of sepiapterin reductase-deficient mice caused by nitric oxide overproduction ? (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiho Sumi-Ichinose, Yui Suganuma, Taiki Kano, Kazuhisa Ikemoto, Noriko Ihira, Hiroshi Ichinose, Kazuno Kondo
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会（2022年3月7－9日、福岡）
• [学会発表] セピアプテリン還元酵素遺伝子欠損マウスに発症する重篤な持続勃起症(Priapism)のメカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 一瀬（鷲見）千穂，菅沼由唯，狩野泰輝，池本和久，井平典子，一瀬 宏，近藤一直
  • 学会等名: 第34回日本プテリジン研究会（2021年11月20日、豊明（オンライン））
• [学会発表] 唾液中のネオプテリンおよび関連するプテリン類の分析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池本和久、狩野泰輝、菅沼由唯、一瀬千穂、近藤一直
  • 学会等名: 第34回日本プテリジン研究会（2021年11月20日、豊明（オンライン））
• [学会発表] BH4経口投与によりマウス全血でみられた血小板凝集抑制のメカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅沼 由唯、狩野 泰輝、池本 和久、一瀬-鷲見 千穂、近藤 一直
  • 学会等名: 第34回日本プテリジン研究会（2021年11月20日、豊明（オンライン））
• [学会発表] セピアプテリン 還元酵素欠損 が血液系に及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 狩野 泰輝、菅沼 由唯 、池本 和久、一瀬-鷲見 千穂 、 一瀬 宏、 近藤 一直
  • 学会等名: 第34回日本プテリジン研究会（2021年11月20日、豊明（オンライン））
• [学会発表] Differential reduction of monoamine neurotransmitters and PTSD-like behavior in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin. (2021)
  • 著者名/発表者名: M Suzuki, K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, S Hara, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Tanda, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
  • 学会等名: 第51回日本神経精神薬理学会第43回日本生物学的精神医学会合同年（2021年7月14－16日、京都）
• [学会発表] セピアプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウスの持続勃起症とテトラヒドロビオプテリン反復投与の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 一瀬（鷲見）千穂、菅沼由唯、狩野泰輝、池本和久、近藤一直
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会近畿部会（2021年6月16日、名古屋（オンライン））
• [学会発表] 5-hydroxytryptophan supplement recovers impaired platelet aggregation in Quinonoid dihydropteridine reductase deficient mouse. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yui Suganuma, Taiki Kano1, Kazuhisa Ikemoto, Chiho Sumi-Ichinose, Hiroshi Ichinose and Kazunao Kondo
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会2021年3月8－10日、札幌（ハイブリッド）
• [学会発表] Effect of three mixed anesthesia (MMB) for platelet function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taiki Kano, Yui Suganuma, Kazuhisa Ikemoto, Chiho Ichinose, Taei Matsui, Kazunao, Kondo
  • 学会等名: ISTH 2020（the XXVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis） July 11-15, 2020Milano, Italy (On Line)
  • 国際学会
• [学会発表] Platelet aggregation is suppressed in the quinonoid dihydropteridine reductase knockout mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yui Suganuma, Taiki Kano, Kazuhisa Ikemoto, Chiho Sumi-Ichinose, Taei Matsui, Hiroshi Ichinose and Kazunao Kondo.
  • 学会等名: ISTH 2020（the XXVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis） July 11-15, 2020Milano, Italy (On Line)
  • 国際学会
• [学会発表] 唾液中のネオプテリンおよび関連するプテリン類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池本和久、狩野泰輝、菅沼由唯、一瀬千穂、近藤一直
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会近畿部会 2020年11月14日、大阪(オンライン）
• [学会発表] 三種混合麻酔はアドレナリンα2刺激を介して血小板凝集を増強する (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤一直、狩野泰輝、菅沼由唯、池本和久、一瀬千穂
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会近畿部会2020年6月20日、岡山(オンライン）
• [学会発表] 血小板機能に対して三種混合麻酔が与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 狩野泰輝、菅沼由唯、池本和久、一瀬千穂、松井太衛、近藤一直
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会2020年6月18-20日、大阪（誌上）
• [学会発表] キノノイド型ジヒドロプテリジン還元酵素欠損マウスの血小板凝集能低下におけるセロトニンの関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅沼 由唯、狩野 泰輝、池本 和久、一瀬‐鷲見 千穂、一瀬 宏、近藤 一直
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会2020年6月18-20日、大阪（誌上）
• [学会発表] 新規混合麻酔がマウス血小板凝集に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 狩野泰輝, 菅沼由唯, 池本和久, 一瀬千穂, 近藤一直
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年、2020年3月16-18日、横浜（誌上開催）
• [学会発表] 三種混合麻酔がマウス循環機能におよぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 狩野泰輝, 菅沼由唯, 池本和久, 一瀬千穂, 近藤一直
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会第29回日本循環薬理学会、2019年11月29日、高松（高松センタービル）
• [学会発表] マウス向血栓性に三種混合麻酔が与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 狩野泰輝、菅沼由唯、池本和久、一瀬千穂、近藤一直
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会近畿部会、2019年11月23日、枚方（摂南大学枚方キャンパス）
• [学会発表] セピアプテリン還元酵素遺伝子欠損マウスで観察される重篤なPriapism（持続勃起症）の発症機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬（鷲見）千穂，菅沼由唯，狩野泰輝，井平典子，池本和久，一瀬 宏，近藤一直
  • 学会等名: 第33回日本プテリジン研究会、2019年11月2日、東京（キャンパス・イノベーションセンター東京）
• [学会発表] キノノイド型ジヒドロプテリジン還元酵素欠損はセロトニン減少を介した血小板凝集抑制を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤 一直，菅沼 由唯，狩野 泰輝，池本 和久，一瀬‐鷲見 千穂，一瀬 宏
  • 学会等名: 第33回日本プテリジン研究会、2019年11月2日、東京（キャンパス・イノベーションセンター東京）
• [学会発表] 低酸素環境におけるヒト血管内皮細胞の増殖について (2019)
  • 著者名/発表者名: 池本和久、狩野泰輝、菅沼由唯、一瀬千穂、近藤一直
  • 学会等名: 第135回日本薬理学会近畿部会、2019年6月21日、岐阜（じゅうろくプラザ）
• [学会発表] マウスにおけるキノノイド型ジヒドロプテリジン還元酵素の欠損が血小板凝集におよぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅沼由唯、狩野泰輝、池本和久、一瀬‐鷲見千穂、一瀬宏、近藤一直
  • 学会等名: 第41回日本血栓止血学会学術集会、2019年6月20日～22日、津（三重県総合文化センター）
• [学会発表] 唾液中と血液中におけるネオプテリンおよびビオプテリンの相関について (2019)
  • 著者名/発表者名: 池本和久、一瀬千穂、菅沼由唯、狩野泰輝、近藤一直
  • 学会等名: 第4回 日本臨床薬理学会 東海・北陸地方会、2019年6月8日、静岡（静岡県立大学 草薙キャンパス）