| 研究課題/領域番号 |
19K07337
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 (2020)
徳島文理大学 (2019) |
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研究代表者 |
岸本 泰司 帝京大学, 薬学部, 教授 (90441592)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | プラセボ反応 / ドパミン / 内在性カンナビノイド / ECoG電極 / ドパミン受容体 / マウスモデル / モデルマウス / 疼痛 / 古典的条件づけ / 記憶学習 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
プラセボ反応（およびノセボ反応）の脳内分子基盤を明らかにすることを目的とし、マウス(疾患モデルマウス)に対し、行動学、薬理学、電気生理学などの各種神経科学的方法論を適応する。行動課題としては、ホットプレート試験、尾懸垂試験、瞬目反射条件づけなどの各種痛覚、抑うつ、学習試験を使用し、これら神経現象の基礎となる神経伝達物質、各脳部位の寄与などを明らかにする。また、プラセボ反応を利用した疼痛や抑うつに対する治療法の可能性も探ることも目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本年度においては、前年度までに確立したマウスにおけるプラセボ（ノセボ）鎮痛条件づけ系を用いて、1)薬理学実験、2)各種遺伝子改変マウスへの適応、３）脳損傷および皮質脳波(Electro-Cortico-Grpahy: ECoG)計測の導入検討、を行った。薬理学実験では、主に内在性カンナビノイドの特異的分解酵素阻害薬の効果をみた。具体的には、アナンダミドの合成酵素であるFAAH（脂肪酸アミド加水分解酵素）阻害薬であるURB597と、2-AGの合成酵素であるMGL（モノアシルグリセロールリパーゼ）阻害薬であるURB602のプラセボ反応に対する効果をいくつかの濃度条件で検証した。その結果、URB602はプラセボ反応に影響をおよぼさなかったのに対し、URB597 (0.3 mg/kg) はこの反応を有意に減少させた。また、海馬CA１領域の長期増強（LTP）に障害が報告されており、自閉症スペクトラム症候群や統合失調症のモデルマウスとしても報告されているMDGA１KOマウスおよびMDGA２KOマウスにおけるプラセボ条件づけを調べた。その結果、どちらの系統でもノセボ反応に顕著な障害が観察され、ノセボ反応における海馬の重要性が示唆された。プラセボ反応は、MDGA2 KOマウスでは正常であったが、MDGA１KOマウスでは有意に減少していた。さらに、ある種のアルツハイマー病モデルマウスへの条件づけの適用を行ったところ、プラセボ反応の減弱傾向が確認できた。最後に、プラセボ反応に関与する脳部位の同定を行うことを目的として、イボテン酸を用いた海馬破壊と、ECoGの方法論について条件検討を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
実験者により、野生型マウスにおけるプラセボ反応の度合いのばらつきが大きく、前年度に引き続き「文脈」「条件刺激」単独ではマウスにプラセボ反応を起こすことができなかったため、統合フレームワーク理論の生物学的検証は今年度ストップした。また、2020年度途中で研究代表者の所属大学が変わり、機器の継続使用に困難があり、さらには動物実験が行えない期間が生じたことも当初の実験計画通りの進行が達成できなかった理由としてあげられる。コロナ禍のため、卒業研究生が行える実験時間の減少も影響として大きかった。しかし、薬理学的な検討は当初の予定より大幅に詳細に調査を進めることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
2020年度に条件検討を行った、脳損傷あるいは皮質脳波(ECoG)計測の手法を組み合わせることで、プラセボ/ノセボ反応に重要なマウス脳領域を明らかにする。また腹側被蓋野の活性化(もしくは不活性化)により、プラセボ反応の増強もしくは減弱が起こるかを確認することにより、プラセボ反応における報酬系の重要性を明らかにし、ひいては統合フレームワーク理論の一部検証を行う。さらに今年度の薬理実験では、一部はネガティブな結果ではあったものの、内在性カンナビノイドの特異的分解酵素のノックアウトマウスが年度内に入手できれば、これらの遺伝子改変マウスの条件づけを行うことで、プラセボ反応に関与する内在性カンナビノイドを同定する。内在性カンナビノイド以外でも、グルタミン酸受容体をはじめとして、幾つかの種の神経伝達物質の遺伝子改変マウスでプラセボ反応の解析を行う予定である。
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