イオウ代謝・呼吸システムの機能解明：ゲノム編集とエネルギー代謝解析

• 研究課題/領域番号: 19K07341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 守田 匡伸 東北大学, 医学系研究科, 講師 (10519094)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 硫黄代謝 / エネルギー代謝 / ゲノム編集 / ミトコンドリア / 超硫黄分子 / 硫黄呼吸 / イオウ呼吸

研究開始時の研究の概要

アミノアシルtRNA酵素の一つであるシステイニルtRNA合成酵素（CARS）によって、ミトコンドリアにおいてシステインから合成されるイオウ代謝物が産生され、エネルギー代謝に関与することが示唆されている。応募者はこれらイオウ代謝に関連する酵素群の遺伝子改
変マウスを作製したところ胎生致死や短命などの表現型を示すことを見出した。このことからイオウ代謝酵素群はエネルギー代謝を調整することで発生時から成体での恒常性維持まで重要な役割を担っていると示唆される。今回応募者はイオウ代謝関連酵素群のゲノム編集マウスおよび線虫を作製・解析し、イオウ代謝の生体内における機能を分子レベルでのメカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

アミノアシルtRNA酵素の一つであるシステイニルtRNA合成酵素（CARS）によって、ミトコンドリアにおいてシステインから合成されるイオウ代謝物が産生され、エネルギー代謝に関与することが示唆されている。応募者はこれらイオウ代謝に関連する酵素群の遺伝子改変マウスを作製したところ胎生致死や短命などの表現型を示すことを見出した。このことからイオウ代謝酵素群はエネルギー代謝を調整することで発生時から成体での恒常性維持まで重要な役割を担っていると示唆される。今回応募者はイオウ代謝関連酵素群のゲノム編集マウスおよび線虫を作製・解析し、イオウ代謝の生体内における機能を分子レベルでのメカニズムを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリアにおいてシステインから合成されるイオウ代謝物(パースルフィドなど)が、アミノアシルtRNA酵素の一つであるCARS2やSQRによって産生・代謝され、エネルギー代謝に関与することが示されている。このことは、生物が酸素のみならずイオウ代謝物を利用してエネルギー代謝を営むことを意味している。本研究で明らかになったCARS2およびSQR遺伝子改変マウスの解析により、発生および寿命に関する表現型が観察された。これらの結果はCARS、SQRなどの新規イオウ代謝酵素を介したイオウ依存型エネルギー代謝機構が個体発生から成体の恒常性維持まで広く、重要な役割を担っていることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Heterozygous variants in GATA2 contribute to DCML deficiency in mice by disrupting tandem protein binding. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Hayasaka Y, Morita M, Takenaka Y, Hosaka Y, Hirano I, Yamamoto M, Shimizu R.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: - 号: 1 ページ: 376-376
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03316-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP suppresses mineralization by mouse osteoblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Miyamoto Y, Ida T, Morita M, Yoshimura K, Nagasaki K, Toba K, Sugisaki R, Motohashi H, Akaike T, Chikazu D, Kamijo R
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 71 号: 3 ページ: 191-197
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-129
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kyoko, Asai Satomi, Umezawa Kazuo, Kakizoe Hidehumi, Miyachi Hayato, Morita Masanobu, Akaike Takaaki, Kuno Hitoshi, Komatsu Satoko, Watanabe Takumi, Kawahara Toshio.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Laboratory Analysis 巻: 36 号: 1
  • DOI: 10.1002/jcla.24146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. (2021)
  • 著者名/発表者名: Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3108-3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tim4 recognizes carbon nanotubes and mediates phagocytosis leading to granuloma formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Tsugita M, Hoshikawa Y, Morita M, Ito F, Yamaguchi SI, Xie Q, Noyori O, Yamaguchi T, Takada A, Saitoh T, Toyokuni S, Akiba H, Nagata S, Kinoshita K, Nakayama M
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 34 号: 6 ページ: 108734-108734
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108734
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heparan sulfate promotes differentiation of white adipocytes to maintain insulin sensitivity and glucose homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa Takuro、Morita Masanobu、Shimane Ai、Otsuka Rina、Mei Yu、Irie Fumitoshi、Yamaguchi Yu、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 号: 3 ページ: 101006-101006
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methods in sulfide and persulfide research. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 116 ページ: 47-64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The establishment of a novel high-throughput screening system using RNA-guided genome editing to identify chemicals that suppress aldosterone synthase expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Morita M, Nakano T, Sato I, Yokoyama A, Sugawara A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 672-679
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of IL-17A at innate immune phase leads to decreased Th1 immune response and attenuated host defense against infection with Cryptococcus deneoformans (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamamoto H, Nomura T, Kasamatsu J, Miyasaka T, Tanno D, Matsumoto I, Kagesawa T, Miyahara A, Zong T, Oniyama A, Kawamura K, Yokoyama R, Kitai Y, Ishizuka S, Kanno E, Tanno H, Suda H, Morita M, Yamamoto M, Iwakura Y, Ishii K, Kawakami K
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 205 号: 3 ページ: 686-698
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1901238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase is expressed via alternative transcriptional initiation regulated by energy metabolism in yeast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akira、Nasuno Ryo、Yoshikawa Yuki、Jung Minkyung、Ida Tomoaki、Matsunaga Tetsuro、Morita Masanobu、Takagi Hiroshi、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 37 ページ: 13781-13788
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takafumi、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Iso Tatsuro、Shibata Takahiro、Kuwata Keiko、Kawaguchi Shin-ichi、Iwawaki Takao、Adachi Saki、Suda Hiromi、Morita Masanobu、Uchida Koji、Baird Liam、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 3 ページ: 746-758
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 超硫黄触媒酵素: アルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）による NOシグナル機能の制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、下田翔、西村明幸、緒方星陵、Jung Minkyung、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第22回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] T細胞受容体シグナル(TCR)伝達を介した超硫黄分子による免疫応答制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第32回生体防御学会
• [学会発表] 超硫黄触媒酵素としてのアルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）の NOシグナル制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、下田翔、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第75回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] CD3鎖を標的とした超硫黄分子によるTCRシグナルを介した免疫応答制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Supersulfides Catalyze Nitric Oxide Metabolism via Glutathione-coupled Electron Transfer from Formaldehyde (2022)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Md. Morshedul Alam, Kakeru Shimoda, Akiyuki Nishimura, Seiryo Ogata, Minkyung Jung, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Sulfide:quinone oxidoreductase is essential for sulfur respiration in mitochondria (2022)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Tomoaki Ida, Tomohiro Tanaka, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 6th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] T細胞受容体 (TCR)/CD3複合体を標的とした超硫黄分子による免疫応答制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Longevity is dependent on sulfide:quinone oxidoreductase mediated energy metabolism in fission yeast (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Morita, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Minkyung Jung, Tetsuro Matsunaga, Tsuyoshi Takata, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] T細胞受容体シグナル(TCR)伝達を介した超硫黄分子による免疫応答制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第32回生体防御学会
• [学会発表] 硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）を介した超硫黄分子による種横断的なミトコンドリア硫黄呼吸 (2021)
  • 著者名/発表者名: 守田 匡伸 、西村 明 、井田 智章 、 松永 哲郎 、高田 剛 、ジョン ミンキョン 、田中 智弘 、西田 基宏 、本橋 ほづみ 、赤池 孝章
  • 学会等名: 第74回日本酸化ストレス学会/第21回日本NO学会 合同学術集会
• [学会発表] 酵母におけるsulfide:quinone oxidoreductase を介したエネルギー代謝による寿命制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、西村明、井田智章、ジョンミンギョン、松永哲郎、高田剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] 硫化水素キノン酸化還元酵素 (SQR)を介した 超硫黄分子による種横断的なミトコンドリア硫黄呼吸 (2020)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、西村明、井田智章、松永哲郎、高田剛、ジョンミンギョン、田中智弘、 西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第73回日本酸化ストレス学会／第20回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] 活性硫黄分子によるインフルエンザウイルス肺炎の予防・治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、滝田克也、佐野寛仁、杉浦久敏、市川朋宏、沼倉忠久、井田智章、 山田充啓、京極自彦、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第31回生体防御学会学術総会
• [学会発表] ゲノム編集によるミトコンドリア/イオウ呼吸選択的硫化水素キノン酸化還元酵素 (SQR)欠損マウスの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、井田智章、田中智弘、松永哲郎、西村明、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第19回日本NO学会学術集会
• [学会発表] ミトコンドリア・イオウ呼吸選択的硫化水素キノン酸化還元酵素 (SQR)欠損マウスの開発と機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、井田智章、田中智弘、松永哲郎、西村明、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第72回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、井田智章、西村明、田中智弘、松永哲郎、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第7回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochondria-specific SQR knock-out mice cause lethal impairment of sulfur respiration (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Morita, Tomoaki Ida, Tomohiro Tanaka, Tetsuro Matsunaga, Akira Nishimura, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 第１回硫黄代謝の医学生物学に関する国際会議
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア選択的硫化水素キノン還元酵素(SQR)欠損マウスは致死性のイオウ呼吸不全を示す (2019)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、井田智章、田中智弘、松永哲郎、西村明、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第92回生化学学会
• [学会発表] ゲノム編集で明らかになった活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸
  • 学会等名: 実験動物セミナー第３０回研究成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) contributes to sulfur respiration and protection against chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Morita, T. Akaike, T. Matsunaga, T. Ida, A. Nishimura, H. Sano, T. Ichikawa, H. Sugiura, M. Ichinose , M. Motohashi
  • 学会等名: Oxygen Radicals Gordon Research Conference
  • 国際学会