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遺伝病におけるCLKを介した偽エクソン制御機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K07367
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関京都大学

研究代表者

網代 将彦  京都大学, 医学研究科, 特定講師 (60761864)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードRNAスプライシング / 癌免疫 / 遺伝病 / 病原性スプライシング / RNAバイオロジー / スプライシング抗原 / スプライシング変異 / 疾患モデル動物 / 低分子化合物 / アンチセンス核酸薬 / 偽エクソン / がん / 嚢胞性線維症 / 家族性自律神経異常症 / CLK阻害剤 / 人工知能 / スプライシング / SRSF / 深部イントロン / CLK / 選択的スプライシング
研究開始時の研究の概要

遺伝性疾病の一部は特定遺伝子のRNAスプライシング異常に起因する。これまでの解析から深部イントロン性変異に起因する偽エクソン以上の一部がcdc-like kinase (CLK)を介した共通のメカニズムにより制御されることが明らかになった。本研究課題ではそれら偽エクソン性疾患の細胞モデル、動物モデルを用いた解析からその制御形態の詳細を解き明かすとともに治療標的としての可能性を検討する。

研究成果の概要

RNAスプライシング制御は遺伝子発現の多様性を生む基本的プロセスであり、その恒常的制御の破綻は数多くの疾患原因にもなる。本研究では、疾患関連スプライシング異常について、選択的スプライシング制御因子Serine/Arginine-rich Splicing Factor (SRSF)とそのリン酸化制御を担うCDC-like kinase (CLK)の機能と関連した制御に着目して解析を進めた。本課題を通して、複数の遺伝性疾患やがん免疫応答と関連したスプライシング制御メカニズムを解明するとともに、アンチセンス核酸や低分子化合物を用いた治療介入の有効性を示す成果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

スプライシング制御異常と関連する疾患は数多く報告されている。しかし、個々のスプライシング異常に関する制御因子は多くの場合解明されていない。本研究課題では、個々の制御メカニズムを理解することで、アンチセンス核酸や低分子化合物による新規の治療介入の可能性を示した。また、科学的知見が特に少ない深部イントロン領域のスプライシング変異について制御機構を示すとともに、新規のスプライシング変異に関しても報告を行った。これらの研究成果は、病的スプライシング制御の理解という学術的意義、そして診断・治療への貢献という社会的意義を有する。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (57件)

すべて 2022 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 5件、 オープンアクセス 5件、 査読あり 6件) 学会発表 (32件) (うち国際学会 3件、 招待講演 7件) 図書 (1件) 備考 (5件) 産業財産権 (4件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] Cold Spring Harbor Laboratory/Sloan Kettering Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of the West of England/University of Bristol(英国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] ロックフェラー大学/コールドスプリングハーバー研究所/国立衛生研究所(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Charles University in Prague(チェコ)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Taipei Veteran's General Hospital(その他の国・地域)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Switching of OAS1 splicing isoforms mitigates SARS-CoV-2 infection2021

    • 著者名/発表者名
      Iida Kei、Ajiro Masahiko、Muramoto Yukiko、Takenaga Toru、Denawa Masatsugu、Kurosawa Ryo、Noda Takeshi、Hagiwara Masatoshi
    • 雑誌名

      BioRXiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2021.08.23.457314

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia2021

    • 著者名/発表者名
      Ajiro Masahiko、Awaya Tomonari、Kim Young Jin、Iida Kei、Denawa Masatsugu、Tanaka Nobuo、Kurosawa Ryo、Matsushima Shingo、Shibata Saiko、Sakamoto Tetsunori、Studer Lorenz、Krainer Adrian R.、Hagiwara Masatoshi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 4507-4507

    • DOI

      10.1038/s41467-021-24705-5

    • NAID

      120007141965

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CDC2-like (CLK) protein kinase inhibition as a novel targeted therapeutic strategy in prostate cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Simon Uzor, Sean R Porazinski, Ling Li, Bethany Clark, Masahiko Ajiro, Kei Iida, Masatoshi Hagiwara, Abdullah A Alqasem, Claire M Perks, Ian D Wilson, Sebastian Oltean, and Michael R Ladomery
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11(1) 号: 1 ページ: 7963-7963

    • DOI

      10.1038/s41598-021-86908-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Ajiro, Tomonari Awaya, Young Jin Kim, Kei Iida, Masatsugu Denawa, Nobuo Tanaka, Ryo Kurosawa, Shingo Matsushima, Saiko Shibata, Tetsunori Sakamoto, Rolenz Studer, Adrian R. Krainer, and Masatoshi Hagiwara
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: in press

    • NAID

      120007141965

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mechanism-Based Personalized Medicine for Cystic Fibrosis by Suppressing Pseudo Exon Inclusion2020

    • 著者名/発表者名
      Saiko Shibata, Masahiko Ajiro (#), and Masatoshi Hagiwara (#)
    • 雑誌名

      Cell Chemical Biology

      巻: 27(12) 号: 12 ページ: 1472-1482

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2020.08.013

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RNAスプライシング異常を標的とした創薬展開/Drug Development by Targeting Aberrant RNA Splicing2020

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、萩原正敏
    • 雑誌名

      Medical Science Digest

      巻: 46(9) ページ: 550-554

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Oncogenic splicing factor SRSF3 regulates ILF3 alternative splicing to promote cancer cell proliferation and transformation2019

    • 著者名/発表者名
      Rong Jia, Masahiko Ajiro, Lulu Yu, Philip McCoy Jr. and Zhi-Ming Zheng
    • 雑誌名

      RNA

      巻: 25 号: 5 ページ: 630-644

    • DOI

      10.1261/rna.068619.118

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ―スプライシング応答の可視化― スプライシング変異から挑むプレシジョンメディシン2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦
    • 雑誌名

      Precission Medicine

      巻: 2 ページ: 483-486

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Rescue of recurrent deep intronic mutation underlying cell type-dependent quantitative NEMO deficiency2018

    • 著者名/発表者名
      Boisson Bertrand、Honda Yoshitaka、Ajiro Masahiko、Bustamante Jacinta、Bendavid Matthieu、Gennery Andrew R.、Kawasaki Yuri、Ichishima Jose、Osawa Mitsujiro、Nihira Hiroshi、Shiba Takeshi、Tanaka Takayuki、Chrabieh Maya、Bigio Benedetta、Hur Hong、Itan Yuval、Liang Yupu、Okada Satoshi、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 129 号: 2 ページ: 583-597

    • DOI

      10.1172/jci124011

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] スプライシング標的化合物による筋疾患治療への挑戦2021

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、粟屋智就、萩原正敏
    • 学会等名
      第7回 日本筋学会学術集会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Ajiro, Kei Iida, Tomonari Awaya, Krainer Adrian, Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      第44回 日本分子生物学会年会ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Boosted tumor immunogenicity by splicing modulation potentiates the response to immune checkpoint therapy2021

    • 著者名/発表者名
      Shingo Matsushima, Masahiko Ajiro, Kenji Chamoto, Tasuku Honjo, Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      第44回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Precision Medicine to Provide Resistance to SARS-CoV-2 Infection by Switching OAS1 Splicing Isoforms2021

    • 著者名/発表者名
      Kei Iida, Masahiko Ajiro, Yukiko Muramoto, Toru Takenaga, Masatsugu Denawa, Ryo Kurosawa, Takeshi Noda, Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      第44回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Comprehensive analysis of whole-genome sequence for deep-intronic splicing-associated variant2021

    • 著者名/発表者名
      Ryo Kurosawa, Masahiko Ajiro, Kei Iida, Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      第44回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Ajiro, Kei Iida, Tomonari Awaya, Krainer R. Adrian, and Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      第22回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Precision Medicine to Provide Resistance to SARS-CoV-2 Infection by Switching OAS1 Splicing Isoforms2021

    • 著者名/発表者名
      Kei Iida, Masahiko Ajiro, Yukiko Muramoto, Toru Takenaga, Masatsugu Denawa, Ryo Kurosawa, Takeshi Noda, and Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Eukaryotic mRNA Processing Meeting
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A synonymous SCN5A variant p.E446E causing Brugada Syndrome via cryptic donor site splicing2021

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sawayama, Koichi Kato, Masahiko Ajiro, Ryo Kurosawa, Seiko Ohno, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 先天性QT延長症候群I型に対するスプライシング制御化合物の検討2021

    • 著者名/発表者名
      牧ケ谷佳佑、牧山武、網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      第7回 日本筋学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 病原性深部イントロン変異の検出に向けたスクリーニング手法の検討2021

    • 著者名/発表者名
      黒澤凌、網代将彦、飯田慶、粟屋智就、萩原正敏
    • 学会等名
      第7回 日本筋学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Ajiro, Kei Iida, Tomonari Awaya, Krainer R. Adrian, and Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Eukaryotic mRNA Processing Meeting
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Genome-wide Screening for Pseudo-exonic Variants and their Modulation by CLK Inhibitors2021

    • 著者名/発表者名
      黒澤凌、網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      京都大学医薬系研究交流サロン
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] New strategy for enhancing tumor immunity by splicing modulator-mediated splice-neoantigens2021

    • 著者名/発表者名
      Shingo Matsushima, Masahiko Ajiro, Kei Iida, Kenji Chamoto, and Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      京都大学 発生細胞生物学システム生物学リトリート
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Amending splicing defects by small molecule compounds/低分子化合物による病原性スプライシングの制御2020

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Ajiro, Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A synonymous SCN5A variant p.E446E causing Brugada Syndrome via cryptic donor site splicing2020

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sawayama, Koichi Kato, Masahiko Ajiro, Ryo Kurosawa, Seiko Ohno, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Genome-wide Screening for Pseudo-exonic Variants and their Modulation by CLK Inhibitors2020

    • 著者名/発表者名
      黒澤凌、網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      京都大学メディカルイノベーション卓越大学院プログラム・医薬系研究交流サロン
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] スプライシング治療薬による遺伝病治療の試み2020

    • 著者名/発表者名
      萩原正敏、伊藤慎二、網代将彦
    • 学会等名
      第45回日本医用マススペクトル学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] CLK-SRSF経路の阻害による偽エクソン型スプライシング疾患の治療効果2020

    • 著者名/発表者名
      網代将彦
    • 学会等名
      第21回 日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] New strategy for enhancing tumor immunity by splicing modulator-mediated splice-neoantigens.2020

    • 著者名/発表者名
      Shingo Matsushima, Masahiko Ajiro, Kei Iida, Kenji Chamoto, and Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      京都大学 発生細胞生物学システム生物学リトリート
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 偽エクソン型スプライス変異の探索と化合物応答性評価/Investigation of pathogenic pseudo exons and their amendment by small molecules.2020

    • 著者名/発表者名
      黒澤凌、網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 心ファブリー病に対するスプライシング制御化合物に関する研究開発2020

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、粟屋智就、田中信生、萩原正敏
    • 学会等名
      国立研究開発法人日本医療研究開発機構 2事業合同成果報告会「疾患克服への挑戦2019」
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Application of Splice-Targeting Small Molecule Compounds for Pathogenic Pseudo Exons Caused by Deep-Intronic Mutations. 病原性深部イントロン変異に起因する偽エクソンを標的としたスプライシング制御化合物の検討2020

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、本田吉孝、八角高裕、萩原正敏
    • 学会等名
      京都大学メディカルイノベーション卓越大学院プログラム・医薬系研究交流サロン
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] CLK-SRSF経路の阻害による偽エクソン型スプライシング疾患の治療効果2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦
    • 学会等名
      第21回 日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 心ファブリー病に対するスプライシング制御化合物に関する研究開発2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、粟屋智就、田中信生、萩原正敏
    • 学会等名
      疾患克服への挑戦2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Application of Splice-Targeting Small Molecule Compounds for Pathogenic Pseudo Exons Caused by Deep-Intronic Mutations2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、本田吉孝、八角高裕、萩原正敏
    • 学会等名
      京都大学メディカルイノベーション卓越大学院プログラム・医薬系研究交流サロン
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 深部イントロン変異に起因する偽エクソンを標的としたCLK-SRSF経路阻害効果2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、本田吉孝、八角高祐、萩原正敏
    • 学会等名
      第42回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] MTRR遺伝子偽エクソン型変異に対するCLK阻害化合物の検討2019

    • 著者名/発表者名
      劉百香、網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      第42回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Oncogenic role of splicing factor SRSF3 through ILF3 and targeting SR protein function by CLK inhibitor.2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Therapeutic effect of CLK inhibition for EDA-ID caused by the IVS4+866 C>T deep-intronic mutation of NEMO gene.2019

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Ajiro, Yoshitaka Honda, Jean Laurent Casanova, Takahiro Yasumi, and Masatoshi Hagiwara.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory eukaryotic mRNA processing meeting
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] NEMO異常症の偽エクソン型変異に対するCLKを標的とした治療戦略2019

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、本田吉孝、八角高祐、萩原正敏
    • 学会等名
      第14回 日本ケミカルバイオロジー学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] スプライシング異常を原因とする嚢胞性線維症に対する低分子治療薬の探索2019

    • 著者名/発表者名
      柴田済子、網代将彦、萩原正敏
    • 学会等名
      第14回 日本ケミカルバイオロジー学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Assessment of antiviral effect of FIT-039 against Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus.2019

    • 著者名/発表者名
      Tetsunori Sakamoto, Masahiko Ajiro, Keiji Ueda, and Masatoshi Hagiwara
    • 学会等名
      世界をリードする次世代MD研究者・養成プロジェクト2019年度全国リトリート
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] スプライシング疾患の低分子創薬に向けて―家族性自律神経失調症に対する候補化合物RECTAS (Drug development targeting splicing diseases―Therapeutic potential of RECTAS for familial dysautonomia)(「医学のあゆみ」誌2022

    • 著者名/発表者名
      網代将彦、萩原正敏
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      医歯薬出版
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 遺伝病を薬で治す -家族性自律神経失調症に対する低分子化合物による効果を実証-

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-07-28-2

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 嚢胞性線維症に対する新しい治療薬を発見 -スプライス制御による難病の治療-

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2020-09-09

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 京都大学大学院 医学研究科創薬医学講座

    • URL

      http://www.mic.med.kyoto-u.ac.jp/dddm/members/ajiro.html

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 京都大学大学院 医学研究科形態形成機構学教室

    • URL

      https://www.anat1dadb.med.kyoto-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 京都大学大学院 医学研究科 創薬医学講座

    • URL

      http://www.mic.med.kyoto-u.ac.jp/dddm/members/ajiro.html

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [産業財産権] ウイルスを原因とする腫瘍を抑制する医薬組成物2019

    • 発明者名
      萩原正敏、網代将彦、阪本哲紀
    • 権利者名
      萩原正敏、網代将彦、阪本哲紀
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [産業財産権] ヒトパピローマウイルスの排除方法2019

    • 発明者名
      萩原正敏、網代将彦、小野木博
    • 権利者名
      萩原正敏、網代将彦、小野木博
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [産業財産権] アルツハイマー病のための医薬組成物2019

    • 発明者名
      萩原正敏、網代将彦
    • 権利者名
      萩原正敏、網代将彦
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [産業財産権] PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TREATMENT METHOD FOR GENETIC DISEASE ASSOCIATED WITH SPLICING ABNORMALITIES2019

    • 発明者名
      萩原正敏、網代将彦
    • 権利者名
      萩原正敏、網代将彦
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 外国

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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