ミトコンドリア呼吸阻害による軸索変性誘導機構の解明とパーキンソン病への展開

• 研究課題/領域番号: 19K07369
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 村田 等 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (90579096)
• 研究分担者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840) ; 浅沼 幹人 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (00273970)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: SARM1 / ミトコンドリア / 軸索変性 / パーキンソン病 / リン酸化 / ミトコンドリア呼吸

研究開始時の研究の概要

申請者はミトコンドリアに局在するSARM1がミトコンドリア呼吸を阻害し、神経細胞の軸索変性に関与することを示唆する解析結果を得た。本研究ではSARM1やその結合タンパク質の機能解析を行い、SARM1を介したミトコンドリア呼吸阻害がいかにして軸索変性を誘導するのかを解明する。
またパーキンソン病患者由来の神経細胞を用いた解析で、SARM1の異常活性化や軸索変性誘導を確認しているので、SARM1を標的とすることによってパーキンソン病の病態改善が可能かどうかを検証する。

研究成果の概要

SARM1の異常活性化を介したミトコンドリア呼吸阻害による軸索変性誘導機構の解析を行った。SARM1はJNKによるリン酸化で活性化し、NAD+を加水分解することによってミトコンドリア呼吸を阻害した。この経路がパーキンソン病（PD）の病態形成に及ぼす影響を見るために、Parkin遺伝子を欠失したPD患者由来の神経細胞やPD様症状を誘発するロテノンを用いた解析を行った。Parkin欠失やロテノンへの曝露でSARM1のリン酸化レベルは上昇し、軸索変性や細胞死の割合は上昇した。in vivoでも同様の現象が観察されたことから、SARM1の異常活性化がPDの病態形成に関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病は中脳黒質から線条体に軸索を投射するドーパミン作動性神経の脱落を主な原因とする神経変性疾患である。我々はミトコンドリア呼吸を阻害し、軸索変性を誘導する分子であるSARM1の解析を行い、リン酸化によるSARM1の異常活性化がパーキンソン病の病態進行に関与する可能性を示す解析結果を得た。リン酸化SARM1の機能を阻害する低分子化合物を見出したので、今後パーキンソン病の治療薬開発に繋がるように研究を更に進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroplastinβ-mediated upregulation of solute carrier family 22 member 18 antisense (SLC22A18AS) plays a crucial role in the epithelial-mesenchymal transition, leading to lung cancer cells' enhanced motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Bajkowska Karolina、Sumardika I. Wayan、Tomonobu Nahoko、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Gede Yoni Komalasari Ni Luh、Jiang Fan、Yamauchi Akira、Winarsa Ruma I. Made、Kasano-Camones Carlos Ichiro、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 22 ページ: 100768-100768
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100768
  • NAID: 120006890008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The heterodimer S100A8/A9 is a potent therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Araki Kota、Kinoshita Rie、Tomonobu Nahoko、Gohara Yuma、Tomida Shuta、Takahashi Yuta、Senoo Satoru、Taniguchi Akihiko、Itano Junko、Yamamoto Ken-ichi、Murata Hitoshi、Suzawa Ken、Shien K、Yamamoto H、Okazaki M、Sugimoto S、Ichimura K、Nishibori M、Miyahara N、Toyooka S、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 99 号: 1 ページ: 131-145
  • DOI: 10.1007/s00109-020-02001-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xylitol acts as an anticancer monosaccharide to induce selective cancer death via regulation of the glutathione level (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Sumardika I Wayan、Jiang Fan、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 324 ページ: 109085-109085
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109085
  • NAID: 120006892917
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Convenient methodology for extraction and subsequent selective propagation of mouse melanocytes in culture from adult mouse skin tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sumardika IW, Chen Y, Inoue Y, Yamauchi A, Yamamoto KI, Murata H, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: - ページ: 100619-100619
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100619
  • NAID: 120006948964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular S100A11 plays a critical role in spread of the fibroblast population in pancreatic cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H, Yamamoto K, Tomonobu N, Murata H, Inoue Y, Yamauchi A, Sumardika W, Youyi C, Kinoshita R, Yamamura M, Fujiwara H, Mitsui Y, Araki K, Futami J, Saito K, Iioka H, Ruma MW, Putranto EW, Nishibori M, Kondo E, Yamamoto Y, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: - 号: 6 ページ: 713-727
  • DOI: 10.3727/096504018x15433161908259
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroplastin-β mediates S100A8/A9-induced lung cancer disseminative progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Kinoshita R, Ruma IMW, Sato H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Putranto EW, Hibino T, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: - 号: 6 ページ: 980-995
  • DOI: 10.1002/mc.22987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Winarsa Ruma IM, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EW, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: - ページ: 178-190
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yosuke、Tomonobu Nahoko、Watanabe Masami、Kinoshita Rie、Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Murata Hitoshi et al.
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 27 号: 8 ページ: 945-956
  • DOI: 10.3727/096504019x15555408784978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Neoplasia. 巻: 21(7) 号: 7 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1016/j.neo.2019.04.006
  • NAID: 120006948963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞と動物モデルを用いたパーキンソン病における軸索変性誘導分子SARM1のリン酸化制御解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田等、越智俊樹、友信奈保子、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 第93回日本組織培養学会
• [学会発表] 軸索変性誘導分子SARM1を標的とした化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）を抑制する低分子化合物 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田等
  • 学会等名: 第8回DSANJ Digital Bio Conference
• [学会発表] ロテノン誘発パーキンソニズムの病態形成におけるSARM1リン酸化制御の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田等、越智俊樹、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分泌性S100A11は膵臓癌の細胞運動性を高める腫瘍周囲の繊維芽細胞を活性化する (2020)
  • 著者名/発表者名: 合原勇馬、光井洋介、友信奈保子、木下理恵、山本健一、山内明、山村真弘、近藤英作、豊岡伸一、那須保友、村田等、阪口政清
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Regulation of SARM1-NAD+ cleavage activity and mitochondrial function through phosphorylation by JNK (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田等、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] JNKによるリン酸化を介したSARM1のNAD+代謝と軸索変性への寄与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田等、阪口政清
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [産業財産権] 化合物、神経系疾患の予防又は治療薬 (2021)
  • 発明者名: 村田等、阪口政清、安藤 隆幸、福田 達也、中村 仁
  • 権利者名: 村田等、阪口政清、安藤 隆幸、福田 達也、中村 仁
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-135934
  • 出願年月日: 2021