| 研究課題/領域番号 |
19K07380
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
斉藤 真一 山形大学, 医学部, 助教 (90536674)
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| 研究分担者 |
浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
中島 修 山形大学, 医学部, 教授 (80312841)
武田 裕司 山形大学, 医学部, 准教授 (90302299)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 慢性炎症 / メタボリックシンドローム / 5-アミノレブリン酸 / 自然免疫 / 好中球 / 炎症性サイトカイン / リポポリサッカライド / 活性酸素種 / 加齢 / マクロファージ / LPS / 脂肪組織 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肥満に起因する慢性炎症は、インスリン抵抗性を惹起させ、2型糖尿病とその合併症(網膜症・神経障害・腎症・動脈硬化・認知症・易感染など)の基盤病態と考えられている。しかし合併症を発症する糖尿病後期は、必ずしも肥満を伴っていない。5-アミノレブリン酸合成酵素遺伝子破壊マウスは、肥満を伴わずに加齢依存的にインスリン抵抗性を発症し、5-アミノレブリン酸投与により糖代謝異常が改善される。このマウスで免疫学的解析により免疫異常(炎症惹起・免疫不全)の不可逆性の有無とその改善の可能性を検討でき、糖尿病合併症の発症制御の可能性を提案できることを期待している。
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| 研究成果の概要 |
インスリン抵抗性と慢性炎症の病態解明は、メタボリックシンドロームへの予防介入を考える上で重要である。新たな非肥満型糖尿病マウスモデルの構築と検証により、糖代謝異常と自然免疫機能の低下との関わりを明らかにした。
天然アミノ酸の5-アミノレブリン酸（5-ALA）は、ヘム生合成の最初の前駆体であり、生体での糖代謝機能に関与する。5-ALA合成不全マウスは、加齢とともにインスリン抵抗性を発症し、5-ALAを補うことで糖代謝異常が改善される。さらに、好中球の活性酸素種（ROS）の産生能の低下を示し、炎症反応性も低下していた。糖代謝異常と同様、5-ALA補充によりこれら自然免疫機能も改善された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の成果によって、5-ALAが糖尿病とその合併症の治療標的としての有用性が期待できる。さらに、本研究では、肥満を伴わずに2型糖尿病が進行するマウスを用いることで、食事誘発性肥満など従来の実験モデルでは困難であった、肥満と炎症の因果関係を切り離すことを可能とした。その中で、インスリン抵抗性マウスの免疫学的異常を明らかにした点は、学術的意義が非常に高い。また、日本人を含むアジア人では軽度の肥満であっても糖尿病発症リスクが増大することが知られており、非肥満型糖尿病と自然免疫機能が関わる可能性の示唆を与えたことは、我が国において社会的意義は大きい。
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