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新たな非肥満型糖尿病モデルの検討と免疫異常の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07380
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関山形大学

研究代表者

斉藤 真一  山形大学, 医学部, 助教 (90536674)

研究分担者 浅尾 裕信  山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
中島 修  山形大学, 医学部, 教授 (80312841)
武田 裕司  山形大学, 医学部, 准教授 (90302299)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード糖尿病 / インスリン抵抗性 / 慢性炎症 / メタボリックシンドローム / 5-アミノレブリン酸 / 自然免疫 / 好中球 / 炎症性サイトカイン / リポポリサッカライド / 活性酸素種 / 加齢 / マクロファージ / LPS / 脂肪組織
研究開始時の研究の概要

肥満に起因する慢性炎症は、インスリン抵抗性を惹起させ、2型糖尿病とその合併症(網膜症・神経障害・腎症・動脈硬化・認知症・易感染など)の基盤病態と考えられている。しかし合併症を発症する糖尿病後期は、必ずしも肥満を伴っていない。5-アミノレブリン酸合成酵素遺伝子破壊マウスは、肥満を伴わずに加齢依存的にインスリン抵抗性を発症し、5-アミノレブリン酸投与により糖代謝異常が改善される。このマウスで免疫学的解析により免疫異常(炎症惹起・免疫不全)の不可逆性の有無とその改善の可能性を検討でき、糖尿病合併症の発症制御の可能性を提案できることを期待している。

研究成果の概要

インスリン抵抗性と慢性炎症の病態解明は、メタボリックシンドロームへの予防介入を考える上で重要である。新たな非肥満型糖尿病マウスモデルの構築と検証により、糖代謝異常と自然免疫機能の低下との関わりを明らかにした。
天然アミノ酸の5-アミノレブリン酸(5-ALA)は、ヘム生合成の最初の前駆体であり、生体での糖代謝機能に関与する。5-ALA合成不全マウスは、加齢とともにインスリン抵抗性を発症し、5-ALAを補うことで糖代謝異常が改善される。さらに、好中球の活性酸素種(ROS)の産生能の低下を示し、炎症反応性も低下していた。糖代謝異常と同様、5-ALA補充によりこれら自然免疫機能も改善された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果によって、5-ALAが糖尿病とその合併症の治療標的としての有用性が期待できる。さらに、本研究では、肥満を伴わずに2型糖尿病が進行するマウスを用いることで、食事誘発性肥満など従来の実験モデルでは困難であった、肥満と炎症の因果関係を切り離すことを可能とした。その中で、インスリン抵抗性マウスの免疫学的異常を明らかにした点は、学術的意義が非常に高い。また、日本人を含むアジア人では軽度の肥満であっても糖尿病発症リスクが増大することが知られており、非肥満型糖尿病と自然免疫機能が関わる可能性の示唆を与えたことは、我が国において社会的意義は大きい。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2022 2021 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Role of CC Chemokine Ligand 17 in Mouse Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Machida Hiroyoshi、Inoue Sumito、Igarashi Akira、Saitoh Shinichi、Yamauchi Keiko、Nishiwaki Michiko、Nemoto Takako、Otaki Yoichiro、Sato Masamichi、Sato Kento、Nakano Hiroshi、Yang Sujeong、Furuyama Kodai、Murano Hiroaki、Ishibashi Yu、Ota Takahito、Nakayama Takashi、Shibata Yoko、Watanabe Masafumi
    • 雑誌名

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      巻: 66 号: 4 ページ: 428-438

    • DOI

      10.1165/rcmb.2021-0069oc

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Crosstalk between Metabolic Disorders and Immune Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Shinichi、Van Wijk Koen、Nakajima Osamu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 18 ページ: 10017-10017

    • DOI

      10.3390/ijms221810017

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] GPI-80 Augments NF-κB Activation in Tumor Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Takeda Yuji、Kurota Yuta、Kato Tomoyuki、Ito Hiromi、Araki Akemi、Nara Hidetoshi、Saitoh Shinichi、Tanaka Nobuyuki、Tsuchiya Norihiko、Asao Hironobu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 21 ページ: 12027-12027

    • DOI

      10.3390/ijms222112027

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Heterozygous disruption of ALAS1 in mice causes an accelerated age-dependent reduction in free heme, but not total heme, in skeletal muscle and liver2021

    • 著者名/発表者名
      van Wijk Koen、Akabane Takeru、Kimura Tomohiro、Saitoh Shinichi、Okano Satoshi、Kelly Vincent P.、Takagi Michiaki、Kodama Ken、Takahashi Kiwamu、Tanaka Tohru、Nakajima Motowo、Nakajima Osamu
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      巻: 697 ページ: 108721-108721

    • DOI

      10.1016/j.abb.2020.108721

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 5-アミノレブリン酸生合成不全マウスは炎症反応性が低下する2022

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一、武田裕司、Koen van Wijk、岡野聡、中島修、浅尾裕信
    • 学会等名
      第10回ポルフィリン-ALA学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 5-アミノレブリン酸(5-ALA)生合成不全マウスにおける非肥満型インスリン抵抗性の発症と免疫応答・サイトカイン産生能の低下2021

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一、武田裕司、Koen van Wijk、中島修、浅尾裕信
    • 学会等名
      第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 5-aminolevulinic acid (5-ALA) synthesis deficient mice display an immune abnormality and reduced cytokine release2021

    • 著者名/発表者名
      Saitoh S, Takeda Y, van Wijk K, Nakajima O, Asao H.
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ALA生合成不全マウ糖代謝異常の分子機構解析2019

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一、武田裕司、Koen van Wijk、木村朋寛、岡野聡、尾崎司、浅尾裕信、中島修
    • 学会等名
      第9回ポルフィリン-ALA学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] IL-21isoform過剰発現マウスにおける高脂肪食性肥満の抑制と脂肪組織異常2019

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一、荒木明美、武田裕司、浅尾裕信
    • 学会等名
      第73回日本細菌学会東北支部総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 5-ALA生合成不全マウスにおける非肥満型糖尿病モデルの検討と免疫異常の解析2019

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一、荒木明美、武田裕司、Koen van Wijk、木村朋寛、岡野聡、中島修、浅尾裕信
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Increased Development of Colitis-Associated Colon Cancer in IL-21-isoform transgenic mice: Possible Involvement of Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression2019

    • 著者名/発表者名
      Araki Akemi, Jin Lianjin, Nara Hidetoshi, Takeda Yuji, Saitoh Shinichi, Nemoto Nobuhito, Md Yeashin Gazi, and Asao Hironobu
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Immune abnormality in 5-aminolevulinic acid (ALA) synthesis deficient mice, which is a novel model of the non-obese diabetes2019

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Shinichi, Takeda Yuji, Wijk Koen van, Kimura Tomohiro, Okano Satoshi, Nakajima Osamu, and Hironobu Asao
    • 学会等名
      The 7th International ALA and Porphyrin Symposium
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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