リーリン欠失統合失調症患者モデルマウスを用いた発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K07384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 森 大輔 名古屋大学, 脳とこころの研究センター(医), 特任准教授 (00381997)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 統合失調症 / リーリン / モデルマウス / Reln欠失 / 精神疾患モデルマウス / リーリン遺伝子 / 動物モデル / 遺伝子改変マウス

研究開始時の研究の概要

リーリンは脳の発生・成熟・維持に関与するタンパク質である。ゲノム編集技術によって当該リーリン欠失をモデルとした患者型リーリン遺伝子欠失マウスを新規で作製した。本研究課題では、リーリン欠失マウスの行動薬理学的解析、組織病理学的解析、培養神経細胞を用いたin vitro遊走解析、リーリンシグナル伝達の分子生物学的解析、遺伝子発現解析を実施する。リーリン欠失患者由来iPS細胞から分化させて認められたような細胞遊走およびリーリンシグナル異常が生じているかどうかを比較し、リーリン欠失から統合失調症発症に到る機構解明を目指す。

研究成果の概要

CRISPR/Cas9法を用いて新規RELNエクソン欠失（Reln-del）マウス系統を樹立した。Reelinホモ欠失型表現型は、小脳萎縮、大脳層の形成不全、大脳reelinのタンパク質レベルの異常など既存のreelerマウスと同様であった。ヘテロ接合型Reln-delマウスにおけるリーリンの発現量は、野生型マウスの約半分であった。逆に、小脳萎縮や形成不全のないヘテロ接合型Reln-delマウスの行動解析では、社会的相互作用試験における社会的新奇性の異常が認められた。ホモ接合型Reln-delマウスの小脳培養では、in vitroでの再集合形成と神経細胞移動が著しく変化した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くの研究により報告されているReln変異マウスの行動変化には、統合失調症に似た表現型が見られた。加えてReln欠失統合失調症患者を同定し、iPS細胞の樹立から神経細胞移動の方向性異常を見出すことができた。Reln欠失マウスとReln欠失iPS細胞の相互解析からリーリン欠失を介した統合失調症の病態メカニズムを明らかにし、創薬につなげる礎となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sensory evaluation of the bitterness of asenapine using D-sorbitol pretreatment: single-blind, placebo-controlled, crossover trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada S, Iwamoto K, Okumura H, Hida H, Hiraoka S, Kamei A, Mori D, Yamada K, Ozaki N
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 23 号: 1 ページ: 159-159
  • DOI: 10.1186/s12888-023-04664-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of the Arhgap10 gene. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Liao J, Hada K, Mori D, Nagai T, Matsuzaki T, Nabeshima T, Kaibuchi K, Ozaki N, Mizoguchi H, Yamada K.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 187 ページ: 106589-106589
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、（中略）、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: - 号: 5 ページ: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of ultra-rare disruptive variants in voltage-gated calcium channel-encoding genes in Japanese samples of schizophrenia and autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Horigane SI, Wakamori M, Ueda S, Kawabata T, Fujii H, Kushima I, Kimura H, Ishizuka K, Nakamura Y, Iwayama Y, Ikeda M, Iwata N, Okada T, Aleksic B, Mori D, Yoshida T, Bito H, Yoshikawa T, Takemoto-Kimura S, Ozaki N
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 12 号: 1 ページ: 84-84
  • DOI: 10.1038/s41398-022-01851-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of induced pluripotent stem cells from a patient with 16p13.11 duplication and VPS13B deletion (2022)
  • 著者名/発表者名: Okumura, H. Arioka, Y. Kushima, I. Mori, D. Ozaki, N.
  • 雑誌名: Stem Cell Res 巻: 64 ページ: 102884-102884
  • DOI: 10.1016/j.scr.2022.102884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Reelin signaling and neurodevelopmental trajectory in primary cultured cortical neurons with RELN deletion identified in schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuneura Yumi、Sawahata Masahito、Itoh Norimichi、Miyajima Ryoya、Mori Daisuke、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu、Sobue Akira、Nagai Taku、Mizoguchi Hiroyuki、Nabeshima Toshitaka、Ozaki Norio、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 144 ページ: 104954-104954
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104954
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 3q29 欠失統合失調症モデルマウスの活動リズムの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Mori, Takashi Hirao, Ryosuke Ikeda, Yuko Arioka, Itaru Kushima, Norio Ozaki
  • 学会等名: 日本神経科学学会
  • 国際学会