ペルオキシソーム欠損症における代謝異常と病態発症機構

• 研究課題/領域番号: 19K07386
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 阿部 雄一 九州大学, 基幹教育院, 学術研究員 (00529092)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ペルオキシソーム / BDNF / 海馬 / 還元化 / 中枢神経系障害 / Pex2 / TrkB-T1 / 記憶障害 / カタラーゼ / グルタチオン / NADH / 大脳皮質 / 生理活性脂質

研究開始時の研究の概要

細胞小器官の一つであるペルオキシソームの形成障害は大脳皮質の層構造破綻や炎症惹起など脳中枢神経系障害を導くが、その病態発症機構は明らかとなっていない。申請者は神経細胞遊走障害および炎症惹起の病態発症機構解明を目的とし、ペルオキシソーム形成異常症モデルマウスであるPex14ノックアウトマウスを用いて解析を行う。神経細胞遊走の解析には子宮内エレクトロポレーションを用い、炎症惹起に関しては炎症性サイトカインや脂質メディエーターを解析対象として研究を進める。

研究成果の概要

ペルオキシソーム形成異常症は脳中枢神経系において重度の障害を呈する。我々はこれまでにペルオキシソーム形成異常症モデルマウスを用いた解析から、小脳の脳由来神経栄養因子（BDNF）およびその受容体・TrkB-T1の発現異常が原因であることを見出している。ペルオキシソーム欠損グリア細胞の実験から、BDNFの発現異常はサイトゾルに誤局在したカタラーゼによるサイトゾルの還元化が原因であることを突き止めた。さらに、薬剤誘導性ペルオキシソーム欠損マウスを用いた解析から、生体マウスにおいてペルオキシソーム欠損を誘導すると記憶障害を呈することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ペルオキシソーム形成異常症に関して、我々はBDNF-TrkBシグナル伝達系異常を介した小脳形態障害の分子機構を世界で初めて解明してきた。本研究成果は、ペルオキシソーム欠損により誘発される細胞質還元化が及ぼすBDNF発現異常を明らかにし、未解明であったペルオキシソーム形成異常症の病態発症機構において、代謝障害を起因とする中枢神経系障害の分子機構を明らかにした重要な知見である。さらに、ペルオキシソーム機能が成体マウス海馬における記憶形成に必須であることを示し、成体脳における新たなペルオキシソーム機能を明らかにした重要な知見である。

研究成果

• [国際共同研究] National Taiwan University(その他の国・地域（台湾）)
• [国際共同研究] Galilee Medical Center(イスラエル)
• [雑誌論文] <i>De novo</i> formation and maintenance of mammalian peroxisomes in the absence of PEX16 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yagita Yuichi、Abe Yuichi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: -
  • DOI: 10.1242/jcs.258377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Homozygous PEX26 Mutation in a Heimler Syndrome Patient (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Youn Jung、Abe Yuichi、Kim Young-Jae、Fujiki Yukio、Kim Jung-Wook
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 号: 5 ページ: 646-646
  • DOI: 10.3390/genes12050646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mammalian Homologue NME3 of DYNAMO1 Regulates Peroxisome Division (2020)
  • 著者名/発表者名: Honsho Masanori、Abe Yuichi、Imoto Yuuta、Chang Zee-Fen、Mandel Hanna、Falik-Zaccai Tzipora C.、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 21 ページ: 8040-8040
  • DOI: 10.3390/ijms21218040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peroxisome deficiency impairs BDNF signaling and memory. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Nishimura, Y., Nakamura, K., Tamura, S., Honsho, M., Udo, H., Yamashita, T., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Front. Cell Dev. Biol. 巻: 8 ページ: 567017-567017
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.567017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A peroxisome deficiency-induced reductive cytosol state up-regulates the brain-derived neurotrophic factor pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Kawaguchi Ryoko、Matsuzaki Takashi、Ichiki Yayoi、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Oku Masahide、Sakai Yasuyoshi、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - 号: 16 ページ: 5321-5334
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.011989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent insights into peroxisome biogenesis and associated diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: *Fujiki, Y., Abe, Y., Imoto, Y., Tanaka, A.J., Okumoto, K., Honsho, M., Tamura, S., Miyata, N., Yamashita, T., Chung, W.K., and Kuroiwa, T.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 133 号: 9 ページ: 236943-236943
  • DOI: 10.1242/jcs.236943
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasmalogen mediates integration of adherens junction (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Takanori、Honsho Masanori、Abe Yuichi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 166 号: 5 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1093/jb/mvz049
  • NAID: 40022069621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired plasmalogen synthesis dysregulates liver X receptor-dependent transcription in cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Honsho Masanori、Dorninger Fabian、Abe Yuichi、Setoyama Daiki、Ohgi Ryohei、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon、Berger Johannes、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 166 号: 4 ページ: 353-361
  • DOI: 10.1093/jb/mvz043
  • NAID: 40022023663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ペルオキシソームの形態形成・分裂障害は リン脂質代謝異常をきたす (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一、藤木幸夫
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会
• [学会発表] ペルオキシソーム形成異常による小脳形態形成障害の病態発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一、本庄雅則、伊藤竜太、藤谷昌司、中山啓子、大城遼平、中山敬一、山下俊英、藤木幸夫
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ペルオキシソーム欠損性アストロサイトにおける代謝障害とBDNF異常発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 雄一, 本庄 雅則, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [図書] A mouse model system to study peroxisomal roles in neurodegeneration of peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases, (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Tamura, S., Honsho, M., and *Fujiki, Y.
  • 出版者: Springer Nature, Berlin Heidelberg New York.