インターロイキン１１産生癌関連間質細胞による大腸癌形成促進機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07391
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 仁科 隆史 東邦大学, 医学部, 助教 (50598365)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 大腸がん / 間質細胞 / 線維芽細胞 / Interleukin-11 / 炎症 / Apcmin / オルガノイド / 大腸炎 / 酸化ストレス / CAF / レポーターマウス / Apc / 大腸癌 / インターロイキン１１ / 癌関連線維芽細胞

研究開始時の研究の概要

大腸癌細胞周囲に存在する間質線維芽細胞が、腫瘍形成に重要な役割を担っていることが近年明らかとなってきた。よって、間質線維芽細胞を介した大腸癌形成機構を明らかにすることは、大腸癌に対する新たな治療戦略を考える上で非常に重要であると考えられる。
申請者は新規に樹立したレポーターマウスを用いた予備的研究から、大腸癌増悪に働くサイトカインIL-11が、癌細胞ではなく、その周囲に存在する間質線維芽細胞で特異的に産生されていることを見出した。本研究では、いまだ不明な癌関連間質細胞の腫瘍形成促進機構を明らかにするために、IL-11産生癌関連間質細胞の特性を明らかにし、新たな治療標的を見出すことを目的とする。

研究成果の概要

大腸がんの発生や進展において、がん細胞の周囲に存在する細胞の重要性が示唆されている。代表者は新規に樹立したサイトカインInterleukin(IL)-11遺伝子のレポーターマウスを用いた研究から、大腸がん増悪に働くIL-11が、がん細胞ではなく、その周囲に存在する間質線維芽細胞で特異的に産生されていることを見出した。解析を進めた結果、線維芽細胞はがん細胞および繊維芽細胞自身にIL-11を作用させることで、大腸がん形成を促進していること示唆する結果を得た。また、IL-11産生間質線維芽細胞は、大腸がん患者でも認められ、患者の予後に影響を与える分子を特徴的に発現する細胞であることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸がんの発生や進展において、がん細胞の周囲に存在する細胞の重要性が示唆されているが、その詳細な分子機構に関しては未だ不明な点が多い。本研究においては、大腸がん増悪に働くIL-11が、がん細胞ではなく、その周囲に存在する間質細胞で特異的に産生されていることを見出した。さらに、得られた知見はヒト大腸がん検体とも強い相関が認められた。すなわち、本研究は大腸がん形成において重要な働きを示す繊維芽細胞においてIL-11は新たな細胞マーカーとしての役割を提示するものであり、IL-11産生がん関連間質細胞の特性を明らかにすることは、今後大腸がんの新たな治療標的を見出すうえで重要になると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [雑誌論文] 大腸の恒常性ならびにがん形成を制御する線維芽細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 = Clinical immunology & allergology 巻: 77 ページ: 121-130
• [雑誌論文] Interleukin-11-expressing fibroblasts have a unique gene signature correlated with poor prognosis of colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishina T, Deguchi Y, Ohshima D, Takeda W, Ohtsuka M, Shichino S, Ueha S, Yamazaki S, Kawauchi M, Nakamura E, Nishiyama C, Kojima Y, Adachi-Akahane S, Hasegawa M, Nakayama M, Oshima M, Yagita H, Shibuya K, Mikami T, Inohara N, Matsushima K, Tada N, Nakano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 2281-2281
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22450-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal Fibroblasts Produce Interleukin-11 in the Colon of TNBS-treated Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda W, Nishina T, Deguchi Y, Kawauchi M, Mikami T, Yagita H, Nishiyama C, Nakano H.
  • 雑誌名: Toho Journal of Medicine 巻: 6 号: 3 ページ: 111-120
  • DOI: 10.14994/tohojmed.2020-003
  • NAID: 120006893735
  • ISSN: 21891990
  • URL: https://toho.repo.nii.ac.jp/records/2002941
  • 年月日: 2020-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Importin β1 Augments the Anticancer Effect of Agonistic Anti-Death Receptor 5 Antibody in TRAIL-Resistant Tumor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuko Kojima, Takashi Nishina, Hiroyasu Nakano, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 19-5 号: 5 ページ: 1123-1133
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regenerating islet-derived protein (Reg)3β plays a crucial role in attenuation of ileitis and colitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ryodai、Katagiri Takaharu、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohmuraya Masaki、Takeda Wakami、Nakagawa Yoshiko、Nakagata Naomi、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Nishiyama Chiharu、Nishina Takashi、Yamazaki Soh、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 100738-100738
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Takaharu、Yamazaki Soh、Fukui Yuto、Aoki Kotaro、Yagita Hideo、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Katagiri Sayaka、Shiraishi Ayako、Kimura Soichiro、Tateda Kazuhiro、Sumimoto Hideki、Endo Shogo、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 5 ページ: 1104-1117
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0182-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necroptosis of intestinal epithelial cells induces type 3 innate lymphoid cell-dependent lethal ileitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Ohmuraya M, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Deguchi Y, Yamazaki S, Nishina T, Yoshimoto T, Kakuta S, Koike M, Uchiyama Y, Konishi H, Kiyama H, Mikami T, Moriwaki K, Araki K, Nakano H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 536-551
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 間質線維芽細胞を介した大腸恒常性維持機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: 横浜市立大学 発生システム制御科学特論I
  • 招待講演
• [学会発表] FGF18は肝星細胞を活性化して肝線維化を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 土屋勇一, 小林謙太, 関崇生, 仁科隆史, 駒澤幸子, 山﨑創, 三上哲夫, 西山千春, 中野裕康
  • 学会等名: 第18回東邦大学5学部合同学術集会
• [学会発表] Interleukin-11産生間質細胞を介した大腸がん形成機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: お茶の水がん学アカデミア第170 回集会
  • 招待講演
• [学会発表] いつもいるけど、君は誰？ -間質細胞を介した腸管恒常性維持機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: The 65th Scienc-ome
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-11-producing fibroblasts promotes the development of colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishina, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: Cytokines 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Interleukin-11産生間質線維芽細胞を介した大腸がん形成機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: 令和３年度がん進展制御研究所 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会
• [学会発表] Interleukin-11産生がん関連間質細胞は、大腸がん形成を制御し、大腸がん予後に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: 令和３年度 適応・修復領域 若手主体の会
• [学会発表] インターロイキン１１産生癌関連間質細胞による大腸癌形成促進機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: 2021年度若手支援技術講習会
• [学会発表] Interleukin-11-expressing fibroblasts control a feed-forward loop in the tumor microenvironment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishina, Deguchi Yutaka, Wakami Takeda, Satoshi Ueha, Yuko Kojima, Mizuho Nakayama, Masanobu Oshima, Hideo Yagita, Tetuo Mikami, Kouji Matsushima, Hiyoyasu Nakano
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Interleukin-11 is a Marker for Both Cancer- and Inflammation-Associated Fibroblasts that Contribute to Colorectal Cancer Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Wakami Takeda, Masato Ohtsuka, Daisuke Ohshima, Satomi Adachi-Akahane, Kazutoshi Shibuya, Tetuo Mikami, Naohiro Inohara, Norihiro Tada, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: AMED-CREST/PRIME Joint International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Interleukin-11産生がん関連間質細胞による大腸がん形成促進機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: 生体組織の4次元モデリング機構破綻による疾患発症・重症化メカニズムの解明と医療技術シーズの創出」 第1回 TUGRIP研究発表会
• [学会発表] CタイプレクチンReg3タンパク質による大腸炎の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治, 進藤綾大, 駒澤幸子, 竹田 若水, 仁科隆史, 山崎創, 亀田秀人, 中野裕康
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] CタイプレクチンReg3βは大腸炎に防御的に働く. (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治，進藤綾大，駒澤幸子, 仁科隆史，山崎創，亀田秀人，中野裕康
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] インポーチンb1阻害はTRAIL耐性腫瘍に対して抗Death Receptor5アゴニスティック抗体の抗腫瘍効果を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 小島裕子、仁科隆史、中野裕康、奥村康、竹田和由
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] インターロイキン（IL）-11は大腸癌形成を促進するstromal fiblobrastのマーカーとなる (2019)
  • 著者名/発表者名: 仁科隆史、出口裕、竹田若水、山﨑創、澁谷 和俊、三上哲夫、中野裕康
  • 学会等名: 東邦大学研究ブランディング事業 2019 年度 リトリート
• [学会発表] 急性肺障害モデルを用いた肺胞上皮細胞の増殖因子同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒澤武介、三好嗣臣、山崎創、仁科隆史、中野裕康、本間栄
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [図書] 決定版 阻害剤・活性化剤ハンドブック (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山徹、河府和義 (部分執筆;仁科隆史、中野裕康)
  • 総ページ数: 648
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758120999
• [備考] 仁科 隆史 (Takashi Nishina) - マイポータル - researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/N_Takashi
• [備考] 東邦大学医学部医学科 生化学講座
  • URL: https://tohobiochemi.jp/
• [備考] Researchmap 仁科 隆史
  • URL: https://researchmap.jp/N_Takashi
• [備考] 東邦大学医学部生化学講座
  • URL: https://tohobiochemi.jp/
• [備考] 東邦大学医学部生化学講座 仁科隆史
  • URL: http://tohobiochemi.jp/member/nishina.html
• [備考] 東邦大学 教育・研究業績 データベース 仁科隆史
  • URL: https://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp?kyoinId=ymbygyyyggy