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VCP変異による前頭側頭葉変性症における発生異常と晩発性病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07397
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

藤田 慶大  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (40792205)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード前頭側頭葉変性症 / VCP / 神経幹細胞 / 細胞死 / 神経変性疾患 / DNA損傷ストレス / ネクローシス / オミックス解析
研究開始時の研究の概要

本研究では、変異VCP遺伝子による脳サイズ調節異常と、前頭側頭葉変性症との因果関係を明らかにすることを目的とする。まず、変異VCP遺伝子による脳構造異常を継時的に解析する。次に、胎児期から成長期にかけての脳サイズ異常および回復と脳機能異常の基盤となる分子ネットワーク変化を明らかにする。網羅的データを基として、コアネットワークを抽出し、中核分子(コア分子)を絞り込む。そして、得られたコア分子を介する分子メカニズムと前頭側頭葉変性症との因果関係を、遺伝子導入などによる介入試験から明らかにする。

研究成果の概要

私たちは、前頭側頭葉変性症(FTLD)の初期病態として、FTLD原因遺伝子変異を持つモデルマウスにおいて、神経幹細胞(NSC)のDNA損傷修復不全が神経新生異常をきたし、未修復のDNA損傷を引き継いだ神経細胞は、転写抑制による非典型ネクローシス(TRIAD)を誘発することを見出した。正常なVCPまたは非リン酸化変異体MCM3を発現するAAV遺伝子治療により、VCPT262A-KIマウスの神経細胞のDNA損傷、細胞死、認知機能、およびTDP43凝集を改善した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題の学術的意義として、前頭側頭葉変性症は、種々の原因遺伝子変異によって発症する多様な疾患グループであるにもかかわらず、神経幹細胞のDNA損傷修復不全から、超早期神経細胞ネクローシスを経て、変性タンパク質凝集につながる過程はどのタイプの前頭側頭葉変性症においても共通することを明らかにしたことを挙げる。
本課題の社会的意義は、超早期神経細胞ネクローシスを反映するバイオマーカーを開発できる可能性や、ウイルスベクターによる新たな治療法を開発できる可能性を見出したことである。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs’ fate via early-stage neuronal necrosis2021

    • 著者名/発表者名
      Homma H, Tanaka H, Jin M, Jin X, Huang Y, Yoshioka Y, Bertens CJ, Tsumaki K, Kondo K, Shiwaku H, Tagawa K, Akatsu H, Atsuta N, Katsuno M, Furukawa K, Ishiki A, Waragai M, Ohtomo G, Iwata A, Yokota T, Inoue H, Arai H, Sobue G, Sone M, Fujita K, Okazawa H.
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 4 号: 7 ページ: 1022-1022

    • DOI

      10.26508/lsa.202101022

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 胎児期神経幹細胞のDNA損傷が早期神経細胞ネクローシスを介してFTLD発症を運命付ける2021

    • 著者名/発表者名
      藤田 慶大, 本間 秀典, 田中 ひかり, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Yong Huang, 吉岡 優希, 近藤 和, 塩飽 裕紀, 田川 一彦, 岡澤 均
    • 学会等名
      第40回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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