多段階発がん仮説における融合遺伝子の役割

• 研究課題/領域番号: 19K07430
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 細田 和貴 愛知県がんセンター(研究所), がん情報・対策研究分野, 研究員 (00728412)
• 研究分担者: 谷田部 恭 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (90280809)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: Pancreatic cancer / tumorigenesis / KRAS mutation / fusion gene / 膵癌 / KRAS / RNAシーケンス / 融合遺伝子 / DNAシーケンス / 遺伝子変異 / 次世代シーケンサー / 多段階発癌 / 次世代シーケンシング / 膵がん

研究開始時の研究の概要

腫瘍関連遺伝子の融合遺伝子は一部の固形癌に重要である。しかし融合遺伝子の多段階発癌における役割については不明な点が多い。本研究は、膵管癌の亜型の粘液癌およびその前駆病変である膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）に着目し、RNA sequencingを用いて遺伝子異常、融合遺伝子の関与を解析する。ドライバー変異であるKRAS遺伝子変異陰性膵癌における融合遺伝子の関与および融合遺伝子の多段階腫瘍発生における役割について解明する。

研究成果の概要

本研究では、膵癌のうちKRAS遺伝子変異陰性の膵管癌において、融合遺伝子を含めた遺伝子異常の関与について検索し、更にはこれらが膵癌発生において上皮内病変の段階から重要な役割を果たしている可能性について検討した。75例の症例集積後、詳細な臨床病理学的解析を行ったのち、KRAS遺伝子変異陰性の膵癌では融合遺伝子の関与、特にALKやFGFR2といった治療薬と紐づいた融合遺伝子がみられることを明らかにした。さらには前駆病変においても融合遺伝子の存在を見出すことができ、前駆病変の形成という早い段階から融合遺伝子異常が獲得されることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵管癌のKRAS遺伝子変異の検討によるKRAS変異陰性型の膵管癌の抽出は、何らかの特徴的な分子異常を有し、特に治療に紐づく融合遺伝子を有する頻度が高いことが明らかとなった。
KRAS変異陰性型膵癌に特徴的な臨床的特徴は見出せなかったが、病理学的には非通常型の組織型がみられるという特徴が明らかとなり、今後このような組織型の膵癌も遺伝子変異のみならず融合遺伝子も検索することで、より効率的に治療に紐づく分子異常を検出できる可能性があることが示唆された。病理学的にはこれら融合遺伝子が腫瘍発生の前駆病変の段階からみられることが明らかとなり、融合遺伝子が腫瘍発生の重要なドライバーとなりうることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Diagnostic utility of DNA integrity number (DIN) as an indicator for sufficient DNA quality in next-generation sequencing-based genomic profiling tests (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaho Hiramatsu, BSMT1), Chiaki Matsuda, BSMT1), Katsuhiro Masago, MD, PhD1), Kazuhiro Toriyama, MD1), Eiichi Sasaki, MD, PhD 1), Yasuko Fujita, MD, PhD 1), Masataka Haneda, MD, PhD 1), Hiromichi Ebi, MD, PhD 2), Noriko Shibata, BSMT1), and Waki Hosoda, MD, PhD 1)
  • 雑誌名: American Journal of Clinical Pathology 巻: -
  • 査読あり