精巣胚細胞腫瘍の分化調節に係るエピゲノム機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07444
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 新井 恵吏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (40446547)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / エピゲノム / 分化調節 / 発生分化 / 予後予測 / 病理学

研究開始時の研究の概要

ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE)標本のマイクロダイセクションと網羅的DNAメチル化プロファイリングに基づいて、精巣胚細胞腫瘍の組織亜型分化に伴って変化し各分化段階に寄与するDNAメチル化変化を理解する。Stage IセミノーマをDNAメチル化プロファイルの観点から層別化し、術後補助療法の選択に繋がる再発リスク診断指標を確立する。精巣胚細胞腫瘍の分化調節機構を明らかにし、人為的に介入することで増殖能の低い組織亜型に分化させる分化誘導療法の可能性を探索する。

研究成果の概要

精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保持に重要な領域で先行して生じていた。セミノーマの悪性度評価・予後予測指標として有用な発現変化に帰結し得るDNAメチル化変化を示す遺伝子も見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

精巣胚細胞腫瘍は希少がんかつAYA世代に発生するがんである。形態学を基盤とした着想と技術に基づき、精巣胚細胞腫瘍がエピジェネティックに正常発生分化を模倣すること、形態学的に見分けのつかないセミノーマが悪性度の異なる2群に分けられることを明らかにした。これにより、最も頻度の高い精巣胚細胞腫瘍であるセミノーマの悪性度診断や予後予測、精巣胚細胞腫瘍の分化誘導療法の可能性を提示した。

研究成果

• [雑誌論文] 肝発がんのエピゲノム・エピジェネティクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏、藏本純子
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 40 ページ: 123-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-viral Induction of Transgene-free iPSCs from Somatic Fibroblasts of Multiple Mammalian Species. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu S, Nakajima M, Iguchi A, Sanosaka T, Sato T, Nakamura M, Nakajima R, Arai E, Ishikawa M, Imaizumi K, Watanabe H, Okahara J, Noce T, Takeda Y, Sasaki E, Behr R, Edamura K, Shiozawa S, Okano H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 16 号: 4 ページ: 754-770
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological impacts of DNA methylation alterations on pancreatic ductal adenocarcinoma: prediction of early recurrence based on genome-wide DNA methylation profiling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Fujimoto M, Ito N, Takahashi Y, Kitago M, Gotoh M, Hiraoka N, Yoshida T, Kitagawa Y, Kanai Y, Arai E.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 147 号: 5 ページ: 1341-1354
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03541-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of clinical formalin-fixed paraffin-embedded tissue quality for targeted-bisulfite sequencing. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohmomo H, Komaki S, Ono K, Sutoh Y, Hachiya T, Arai E, Fujimoto H, Yoshida T, Kanai Y, Sasaki M, Shimizu A.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 71 号: 2 ページ: 135-140
  • DOI: 10.1111/pin.13054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA hypermethylation of the ZNF132 gene participates in the clinicopathological aggressiveness of 'pan-negative'-type lung adenocarcinomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Tian Y, Fujimoto M, Takahashi Y, Kohno T, Tsuta K, Watanabe SI, Yoshida T, Asamura H, Kanai Y, Arai E.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 2 ページ: 169-179
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精巣 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏
  • 雑誌名: 病理と臨床第39巻臨時増刊号 治療方針を変える病理所見 巻: 39 ページ: 249-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation pattern of urinary DNA as a marker of kidney function decline in diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Marumo T, Hoshino J, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Hirohama D, Yamanouchi M, Ubara Y, Okaneya T, Fujii T, Yuki K, Atsumi Y, Sato A, Arai E, Kanai Y, Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 8 号: 1 ページ: e001501-e001501
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cooperative participation of epigenomic and genomic alterations in the clinicopathological diversity of gastric adenocarcinomas: significance of cell adhesion and epithelial-mesenchymal transition-related signaling pathways. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Arai E, Takahashi Y, Totsuka H, Chiku S, Taniguchi H, Katai H, Sakamoto H, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 41 号: 11 ページ: 1473-1484
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation results in altered gene expression in non-alcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tian Y, Arai E, Makiuchi S, Tsuda N, Kuramoto J, Ohara K, Takahashi Y, Ito N, Ojima H, Hiraoka N, Gotoh M, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 146 号: 10 ページ: 2461-2477
  • DOI: 10.1007/s00432-020-03298-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of diagnostic criteria for upper urinary tract urothelial carcinoma based on genome-wide DNA methylation analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Arai E, Tsumura K, Yotani T, Yamada Y, Takahashi Y, Maeshima AM, Fujimoto H, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Epigenetics 巻: 15 号: 12 ページ: 1289-1301
  • DOI: 10.1080/15592294.2020.1767374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simple prediction model for homologous recombination deficiency in breast cancers in adolescents and young adults. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Honda T, Totsuka H, Yoshida M, Tanioka M, Shiraishi K, Shimada Y, Arai E, Ushiama M, Tamura K, Yoshida T, Kanai Y, Kohno T.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat 巻: 182 号: 2 ページ: 491-502
  • DOI: 10.1007/s10549-020-05716-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation profile of early-onset endometrial cancer: Its correlation with genetic aberrations and comparison with late-onset endometrial cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Arai E, Hirano T, Ito N, Fukamachi Y, Takahashi Y, Hirasawa A, Yamagami W, Susumu N, Aoki D, Kanai Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of permutation for cancer risk estimation in the urothelium based on genome-wide DNA methylation analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsumura K, Arai E, Tian Y, Shibuya A, Nishihara H, Yotani T, Yamada Y, Takahashi Y, Maeshima AM, Fujimoto H, Nakagawa T, Kume H, Homma Y, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 40 号: 11 ページ: 1308-1319
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of Patient-Derived Organoids and Drug Screening for Biliary Tract Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Muramatsu T, Kanai Y, Ojima H, Sukeda A, Hiraoka N, Arai E, Sugiyama Y, Matsuzaki J, Uchida R, Yoshikawa N, Furukawa R, Saito H.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 27 号: 4 ページ: 1265-1276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精巣胚細胞腫瘍 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏, 金井弥栄.
  • 雑誌名: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 巻: 37 ページ: 294-296
• [雑誌論文] 精巣悪性リンパ腫 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏, 金井弥栄.
  • 雑誌名: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 巻: 37 ページ: 297-298
• [雑誌論文] 精巣胚細胞腫瘍の転移 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏, 金井弥栄.
  • 雑誌名: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 巻: 37 ページ: 299-301
• [雑誌論文] 乳頭状腎細胞癌 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏, 金井弥栄.
  • 雑誌名: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 巻: 37 ページ: 253-255
• [学会発表] Quantification of DNA methylation for carcinogenic risk estimation in patients with non-alcoholic steatohepatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto J, Arai E, Fujimoto M, Tian Y, Yamada Y, Yotani T, Makiuchi S, Tsuda N, Ojima H, Fukai M, Seki Y, Kasama K, Funahashi N, Udagawa H, Nammo T, Yasuda K, Taketomi A, Kanto T, Kanai Y
  • 学会等名: American Association of Cancer Research Annual Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer-specific glycosylation regulated by epigenomic alteration in renal cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitazume Y, Arai E, Matsuda A, Kakuda S, Ohara K, Maeshima AM, Yoshida T, Kuno A, Kanai Y
  • 学会等名: American Association of Cancer Research Annual Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Correlations between genome-wide DNA methylation profiles and genomic driver aberrations during multistage lung adenocarcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Tian Y, Fujimoto M, Takahashi Y, Kohno T, Tsuta K, Watanabe S, Yoshida T, Asamura H, Kanai Y, Arai E
  • 学会等名: American Association of Cancer Research Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] うつ病症例の血液検体におけるDNAメチル化異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長尾幸子、新井恵吏、田迎、藤本真央、亀山真一、高橋順子、服部功太郎、功刀浩、金井弥栄
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] エピゲノムを基盤とした分子病理診断による患者の層別化と個別化医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Alteration of protein glycosylation in renal carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazume Y, Arai E, Matsuda A, Kakuda S, Ohara K, Maeshima AM, Yoshida T, Kuno A, Kanai Y
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Personalized medicine development based on pathology (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai E
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of diagnostic criteria for upper urinary tract urothelial carcinoma based on genome-wide DNA methylation analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Arai E, Tsumura K, Yotani T, Yamada Y, Takahashi Y, Maeshima MA, Fujimoto H, Yoshida T, Kanai Y.
  • 学会等名: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenomic alterations during developmental stages of non-inflammatory hepatocellular carcinoma of unknown etiology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Makichi S, Arai E, Kuramoto J, Tian Y, Tsuda N, Ojima H, Takahashi Y, Hiraoka N, Yoshida T, Kanai Y.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Epigenetic profiling of endometrial atypical hyperplasia, a precancerous condition of endometrial cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Arai E, Makabe T, Hirasawa A, Yamagami W, Susumu N, Tanaka M, Aoki D, Kanai Y.
  • 学会等名: 第72回日本産婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 尿路上皮がんにおける糖鎖発現異常ならびに糖転移酵素のDNAメチル化異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本真央，新井恵吏，松田厚志，前島亜希子，藤元博行，久野敦，吉田輝彦，金井弥栄
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] Genome-wide DNA methylation analysis in nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tian Y, Arai E, Kuramoto J, Makiuchi S, Tsuda N, Ojima H, Fukamachi Y, Takahashi Y, Hiraoka N, Yoshida T, Kanai Y.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Intratumor DNA methylation heterogeneity reflects differentiation plasticity and malignant progression of human glioblastoma: Amethylome analysis using microdissected specimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara K, Arai E, Sasaki H, Nakatsukasa M, Yoshida K, Kanai Y.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis of genetic and epigenetic alterations in gastric carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Arai E, Sakamoto H, Totsuka H, Taniguchi H, Katai H, Yoshida T, Kanai Y.
  • 学会等名: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 組織学的に特記すべき所見を示さない肝に発生する病因不明の肝細胞がんのエピゲノム異常． (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧内里美，新井恵吏，藏本純子，田迎，津田昇，尾島英知，深町幸宏，高橋順子，平岡伸介，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎由来肝細胞がんに置けるエピゲノム異常． (2019)
  • 著者名/発表者名: 津田昇，新井恵吏，藏本純子，田迎，牧内里美，尾島英知，高橋順子，平岡伸介，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] ゲノム網羅的DNAメチル化プロフファイリングに基づく膵がん早期再発マーカーの開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤泰，新井恵吏，平岡伸介，北郷実，北川雄光，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] ゲノム網羅的DNAメチル化解析に基づく上部尿路上皮がん診断指標開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本真央，新井恵吏，津村功志，前島亜希子，藤元博行，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 若年性子宮体がん症例における妊孕性温存治療適応診断マーカーの開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 平野卓朗，新井恵吏，真壁健，平沢晃，山上亘，進伸幸，青木大輔，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 腎発がん過程における蛋白の糖鎖修飾変化． (2019)
  • 著者名/発表者名: 北爪賀子，新井恵吏，松田厚志，角田修一，伊藤菜々子，尾原健太郎，前島亜希子，久野敦，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] ゲノム網羅的DNAメチル化解析に基づく尿路上皮がん筋層浸潤予測診断基準の開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 草苅優，新井恵吏，津村功志，田迎，藤本真央，前島亜希子，藤元博之，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 尿路上皮がんマイクロダイセクション検体におけるゲノム網羅的DNAメチル化解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田優加子，新井恵吏，津村功志，藤本真央，尾原健太郎，前島亜希子，藤元博之，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 腎発がん過程におけるタンパク質の糖鎖修飾変化． (2019)
  • 著者名/発表者名: 北爪賀子，新井恵吏，松田厚志，角田修一，尾原健太郎，前島亜希子，久野敦，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎関連肝発がん過程におけるゲノム網羅的DNAメチル化解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 田迎，新井恵吏，牧内里美，津田昇，藏本純子，尾島英知，高橋順子，平岡伸介，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] AYA世代乳がんにおける相同組換え欠損の予測モデルの構築． (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺智子，本多隆行，新井恵吏，金井弥栄，白石 航也，河野 隆志．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DNAメチル化プロファイルに基づく上部尿路がん診断基準の確立． (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本真央，新井恵吏，津村功志，前島亜希子，藤元博行，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 非炎症性病因不明肝細胞がんの発生過程におけるエピゲノム異常． (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧内里美，新井恵吏，田迎，津田昇，藏本純子，尾島英知，高橋順子，平岡伸介，吉田輝彦，金井弥栄．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] 腎がんを診断する又は検出するための方法及びキット (2021)
  • 発明者名: 久野 敦・梶 裕之・金井 弥栄・新井 恵吏・北爪 賀子他
  • 権利者名: 久野 敦・梶 裕之・金井 弥栄・新井 恵吏・北爪 賀子他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-171950
  • 出願年月日: 2021