マイクロサテライト不安定性胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常の相互作用と本態解明

• 研究課題/領域番号: 19K07457
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松坂 恵介 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (40610150)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 胃癌 / 遺伝子変異 / 早期細胞老化 / TP53 / マイクロサテライト不安定性 / 胃癌の分子基盤 / ゲノム異常 / エピゲノム異常

研究開始時の研究の概要

DNAメチル化と遺伝子変異が高度に蓄積したマイクロサテライト不安定性(MSI)胃癌に着目したところ、共通したゲノム異常、MLH1の発現消失、エピゲノム修飾因子の不活化を見出した。そこで、本研究では以下の課題について取り組み、MSI胃癌の本態解明を目指す。(1)shRNAライブラリーと化合物を用いたTP53非依存的な早期細胞老化経路の解明
(2)クロマチン立体構造解析によるMLH1のエンハンサー領域の同定とMLH1不活化機構の本態解明
(3)エピゲノム修飾因子の不活化がエピゲノム変化に及ぼす影響の検討

研究成果の概要

胃癌臨床検体におけるDNAメチル化の網羅的解析と遺伝子変異解析により、マイクロサテライト不安定性(MSI)陽性胃癌には高DNAメチル化形質と高変異型形質が確認された。遺伝子変異にはRASの活性型変異とTGFβ経路の不活化変異が認められた。一方、TP53に遺伝子変異は認められなかった。RAS活性型モデルを導入した線維芽細胞に対するshRNAを用いた網羅的スクリーニングにより、TP53非依存的な早期細胞老化に寄与する候補遺伝子の抽出に成功した。TP53野生型癌細胞に抗腫瘍効果を発揮する化合物を同定し、野生型TP53を利用した治療戦略の可能性を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MSI陽性胃癌は多くの遺伝子にDNAメチル化と変異を伴っていることから、これまで機能的な意義づけが十分になされていなかった。本解析によりDNAメチル化と遺伝子変異による相乗効果が確認され、TP53変異とは独立した早期細胞老化に寄与する遺伝子の同定に成功した。また、野生型TP53を有する癌細胞の解析により、TP53下流の経路は保たれており、野生型TP53を利用した治療戦略が構築できる可能性が得られた。これは胃癌のみならず多種多様な腫瘍にも応用可能である潜在性を有しており、今後の展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic alterations in squamous cell lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hata Atsushi、Nakajima Takahiro、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Nakayama Manabu、Morimoto Junichi、Ito Yuki、Yamamoto Takayoshi、Sakairi Yuichi、Rahmutulla Bahityar、Ota Satoshi、Wada Hironobu、Suzuki Hidemi、Iwata Takekazu、Matsubara Hisahiro、Ohara Osamu、Yoshino Ichiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: - 号: 12 ページ: 3008-3018
  • DOI: 10.1002/ijc.33499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of EHF via STAT3 phosphorylation by LMP2A in Epstein‐Barr virus‐positive gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Wenzhe、Okabe Atsushi、Usui Genki、Fukuyo Masaki、Matsusaka Keisuke、Rahmutulla Bahityar、Mano Yasunobu、Hoshii Takayuki、Funata Sayaka、Hiura Nobuhiro、Fukayama Masashi、Tan Patrick、Ushiku Tetsuo、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 8 ページ: 3349-3362
  • DOI: 10.1111/cas.14978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Collision of Epstein?Barr virus-positive and -negative gastric cancer, diagnosed by molecular analysis: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyabe Ken、Saito Motonobu、Koyama Kei、Umakoshi Michinobu、Ito Yukinobu、Yoshida Makoto、Kudo-Asabe Yukitsugu、Saito Katsuharu、Nanjo Hiroshi、Maeda Daichi、Matsusaka Keisuke、Goto Akiteru、Kono Koji
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01683-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumi、Matsusaka Keisuke、Xu Minhui、Ando Keisuke、Saito Shinpei、Wakai Ken、Imamura Yusuke、Nakayama Keiichi、Kanai Yoshikatsu、Kaneda Atsushi、Ikehara Yuzuru、Ikeda Jun-Ichiro、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 11478-11478
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90748-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of clonal immunoglobulin λ light-chain gene rearrangements in AL amyloidosis using next-generation sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura K、Tsukamoto S、Miyazaki K、Kawajiri-Manako C、Ishii A、Rahmutulla B、Fukuyo M、Oshima-Hasegawa N、Mitsukawa S、Takeda Y、Mimura N、Takeuchi M、Ohwada C、Iseki T、Matsusaka K、Sanada M、Yokote K、Kaneda A、Ishida T、Suzuki K、Nakaseko C、Sakaida E
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 101-102 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solid serous neoplasm of the pancreas with locally aggressive behaviors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kouchi Yusuke、Yamashita Kazushi、Harada Sakurako、Shinomiya Yoshiki、Mishima Takashi、Takano Shigetsugu、Matsusaka Keisuke、Nasu Katsuhiro、Ikeda Jun‐ichiro、Ohtsuka Masayuki、Kishimoto Takashi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 号: 11 ページ: 795-797
  • DOI: 10.1111/pin.13163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic profiles of Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma in Japanese patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Mamoru、Okimoto Kenichiro、Akizue Naoki、Ishikawa Kentaro、Hirotsu Yosuke、Amemiya Kenji、Ota Masayuki、Matsusaka Keisuke、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 17671-17671
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97249-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of epigenetic markers to predict irradiation efficacy against oropharyngeal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa T, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Mima M, Misawa K, Rahmutulla B, Ikeda JI, Hanazawa T, Okamoto Y, Kaneda A
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 4 ページ: 1407-1416
  • DOI: 10.1111/cas.14338
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stratification of HPV-associated and HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas based on DNA methylation epigenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Matsusaka K, Misawa K, Ota S, Fukuyo M, Rahmutulla B, Kunii N, Sakurai D, Hanazawa T, Matsubara H, Okamoto Y, Kaneda A
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 146 号: 9 ページ: 2460-2474
  • DOI: 10.1002/ijc.32890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein‐Barr virus positive gastric cancer involves enhancer activation through ATF3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Yuta、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Li Wenzhe、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Funata Sayaka、Namba Hiroe、Fujii Takahiro、Kita Kazuko、Matsusaka Keisuke、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 00 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/cas.14370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of CXCL14 is a biomarker of lung adenocarcinoma with micropapillary pattern (2020)
  • 著者名/発表者名: Sata Yuki, Nakajima Takahiro, Fukuyo Masaki, Matsusaka Keisuke, Hata Atsushi, Morimoto Junichi, Rahmutulla Bahityar, Ito Yuki, Suzuki Hidemi, Yoshino Ichiro, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2588-2597
  • DOI: 10.1111/cas.14456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 9 ページ: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thirty years of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukayama M, Abe H, Kunita A, Shinozaki-Ushiku A, Matsusaka K, Ushiku T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 476 号: 3 ページ: 353-365
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02724-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A low DNA methylation epigenotype in lung squamous cell carcinoma and its association with idiopathic pulmonary fibrosis and poorer prognosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata A, Nakajima T, Matsusaka K, Fukuyo M, Morimoto J, Yamamoto T, Sakairi Y, Rahmutulla B, Ota S, Wada H, Suzuki H, Matsubara H, Yoshino I, Kaneda A.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 号: 2 ページ: 388-399
  • DOI: 10.1002/ijc.32532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-positive gastric cancer involves enhancer activation through activating transcription factor 3. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Y, Okabe A, Fukuyo M, Li W, Ikeda E, Mano Y, Funata S, Namba H, Fujii T, Kita K, Matsusaka K, Kaneda A.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: －
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著