脂肪酸の質的変化を介した核内受容体によるNASH発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07474
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (90304302)
• 研究分担者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840) ; 柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脂肪肝 / 核内受容体 / 脂肪酸 / 繊維化 / NASH / 線維化 / miRNA

研究開始時の研究の概要

NASHは肝硬変や肝癌に進行する悪性疾患であるが、その発症機構は不明で治療薬もない。Hnf4aΔHマウスはNASHを発症するが、HNF4αとPPARαを欠損させたダブル欠損マウスではNASHが改善する。しかし、PPARαの活性化機構は解明されていない。本研究では、(1)Hnf4aΔHマウスで発現上昇する脂肪酸不飽和化/伸長酵素が、脂肪酸の質的変化を引き起こし、PPARαを活性化する。(2)miRNA の発現低下が、PPARαのさらなる活性化と肝線維化を促進する。という仮説を検証することにより、NASH発症機序の解明を目指す。

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肝硬変や肝癌に進行する悪性疾患であるが、その治療薬もない。核内受容体HNF4αの肝臓特異的欠損マウス（KOマウス）はNASHを発症するが、KOマウスとPPARα欠損マウスを交配させダブル欠損マウスではNASHが改善された。そこでKOマウスはPPARαの活性化によりNASHを発症することが分かった。そして、その活性化には肝臓の脂肪酸の組成が変化していることが明らかになった。特にオレイン酸の増加がPPARαを活性化することが証明された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、脂肪酸組成の変化による核内受容体PPARαの活性化による非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の新しい発症機構が解明できた。本研究で得られた知見は、２つの核内受容体であるHNF4αとPPARαのシグナルカスケードに着目したNAFLD/NASHの新しい診断・治療法の開発に貢献できることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Synergistic regulation of hepatic Fsp27b expression by HNF4A and CREBH (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasano-Camones CI, Takizawa M, Iwasaki W, Sasaki S, Hamada M, Morimoto A, Sakaguchi M, Gonzalez FJ, Inoue Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 530 号: 2 ページ: 432-439
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroplastinβ-mediated upregulation of solute carrier family 22 member 18 antisense (SLC22A18AS) plays a crucial role in the epithelial-mesenchymal transition, leading to lung cancer cells' enhanced motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Bajkowska Karolina、Sumardika I. Wayan、Tomonobu Nahoko、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Gede Yoni Komalasari Ni Luh、Jiang Fan、Yamauchi Akira、Winarsa Ruma I. Made、Kasano-Camones Carlos Ichiro、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 22 ページ: 100768-100768
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100768
  • NAID: 120006890008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Xylitol acts as an anticancer monosaccharide to induce selective cancer death via regulation of the glutathione level (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Sumardika I Wayan、Jiang Fan、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 324 ページ: 109085-109085
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109085
  • NAID: 120006892917
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular S100A11 plays a critical role in spread of the fibroblast population in pancreatic cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H, Yamamoto K, Tomonobu N, Murata H, Inoue Y, Yamauchi A, Sumardika W, Youyi C, Kinoshita R, Yamamura M, Fujiwara H, Mitsui Y, Araki K, Futami J, Saito K, Iioka H, Ruma MW, Putranto EW, Nishibori M, Kondo E, Yamamoto Y, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: - 号: 6 ページ: 713-727
  • DOI: 10.3727/096504018x15433161908259
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroplastin-β mediates S100A8/A9-induced lung cancer disseminative progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Kinoshita R, Ruma IMW, Sato H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Putranto EW, Hibino T, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: - 号: 6 ページ: 980-995
  • DOI: 10.1002/mc.22987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Winarsa Ruma IM, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EW, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: - ページ: 178-190
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Convenient methodology for extraction and subsequent selective propagation of mouse melanocytes in culture from adult mouse skin tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sumardika IW, Chen Y, Inoue Y, Yamauchi A, Yamamoto KI, Murata H, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: - ページ: 100619-100619
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100619
  • NAID: 120006948964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Neoplasia. 巻: 21(7) 号: 7 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1016/j.neo.2019.04.006
  • NAID: 120006948963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yosuke、Tomonobu Nahoko、Watanabe Masami、Kinoshita Rie、Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Murata Hitoshi et al.
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 27 号: 8 ページ: 945-956
  • DOI: 10.3727/096504019x15555408784978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] exSSSRs (extracellular S100 soil sensor receptors)-Fc fusion proteins work as prominent decoys to S100A8/A9-induced lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: - 号: 12 ページ: 3138-3145
  • DOI: 10.1002/ijc.31945
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed anti-S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 569-575
  • DOI: 10.1002/ijc.31982
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 近位尿細管における核内受容体HNF4αの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野叶梧、猪野天音、Romanas Chaleckis、淀美穂里、服部詩萌里、柳田素子、井上裕介
  • 学会等名: 日本化学会関東支部群馬地区研究交流発表会
• [学会発表] 核内受容体HNF4α/SHP複合体の相互作用解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田滉一郎、寺脇慎一、井上裕介
  • 学会等名: 日本化学会関東支部群馬地区研究交流発表会
• [学会発表] Synergistic Regulation of Hepatic Fsp27b Expression by HNF4α and CREBH (2021)
  • 著者名/発表者名: Carlos Ichiro Kasano-Camones, Masayuki Takizawa, Wakana Iwasaki, Shota Sasaki, Mume Hamada, Aoi Morimoto, Masakiyo Sakaguchi, Frank J. Gonzalez, Yusuke Inoue
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of Liver(APASL) Single Topic Conference Osaka
  • 国際学会
• [学会発表] HNF4γ2に相互作用するタンパク質の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 江原伸哉、佐々木翔太、浦部 瑞穂、前田つかさ、鈴木淳子、入江亮太、鈴木正則、外丸靖浩、阪口政清、Gonzalez Frank、井上裕介
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 近位尿細管におけるHNF4αの標的遺伝子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 淀美穂里、服部詩萌里、水野叶梧、柳田素子、井上裕介
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] HNF4αとCREBHによる肝臓のFsp27bの相乗的な発現制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠野一郎、瀧澤将行、岩崎若菜、佐々木翔太、濱田夢芽、守本葵、阪口政清、Frank Gonzalez、井上裕介
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 肝臓におけるHNF4α/miR-194-5p経路の標的遺伝子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩崎若菜、守本葵、松田龍太郎、井上裕介
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] HNF4AとCREBHによる肝臓CIDE2/Fsp27bの相乗的な発現制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠野一郎、瀧澤将行、岩﨑若菜、佐々木翔太、濱田夢芽、守本葵、阪口政清、Frank J Gonzalez、井上裕介
  • 学会等名: 第19回生体機能研究会
• [学会発表] 肝臓におけるHNF4α/miR-194経路の標的遺伝子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑若菜、守本葵、井上裕介
  • 学会等名: 第19回生体機能研究会
• [学会発表] ヒト肺がん細胞で発現する核内受容体HNF4αの 機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田知紘、亀井めぐみ、井上裕介
  • 学会等名: 令和2年度日本化学会関東支部 群馬地区 研究交流発表会
• [学会発表] miR-455を介した新規HNF4αカスケードの同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤佑弥、小菅優里、秋山萌、岩﨑若菜、井上裕介
  • 学会等名: 令和2年度日本化学会関東支部 群馬地区 研究交流発表会
• [学会発表] 肝がん細胞を抑制するSALL1の標的遺伝子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤義文、安藤翔太朗、井上裕介
  • 学会等名: 令和2年度日本化学会関東支部 群馬地区 研究交流発表会
• [学会発表] HNF4AとCREBHによる肝臓CIDEC2/Fsp27bの相乗的な発現制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠野一郎、瀧澤将行、岩﨑若菜、佐々木翔太、濱田夢芽、守本葵、阪口政清、Frank J. Gonzalez、井上裕介
  • 学会等名: 令和2年度日本化学会関東支部 群馬地区 研究交流発表会
• [学会発表] HNF4αを介した補体遺伝子C8γおよびC9の転写活性化機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠野一郎、大橋真衣子、横田聡美、坂本憲昭、Frank J. Gonzalez、井上裕介
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] miR-Xを介した肝臓の新規HNF4αカスケードの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小菅優里、秋山萌、岩﨑若菜、井上裕介
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 肺腺がん細胞における核内受容体HNF4αの機能解析と標的遺伝子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀井めぐみ、濱田真輝、阪口政清、井上裕介
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会