細胞死に対する生体応答の変容に基づくNASH・肝細胞癌発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07475
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 伊藤 美智子 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任准教授 (00581860)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 慢性炎症 / マクロファージ / 線維芽細胞 / 細胞死 / crown-like structure / コレステロール / リソソーム / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝細胞癌

研究開始時の研究の概要

慢性炎症では組織障害や死細胞に対するストレス応答が遷延化し、正常な修復機転を障害することで組織線維化に至ること、さらに修復機転の遷延化は発癌に繋がることが指摘されている。NASHは肝臓における過剰な脂質蓄積を背景に、細胞死の増加と炎症性変化を特徴とし、肝硬変・肝癌の原因疾患としても注目されている。本研究では申請者らが独自に開発したNASHマウスモデルを用いて、代謝性ストレスによる肝細胞死がもたらす間質細胞の機能的変化が組織修復過程を障害し、NASH・肝細胞癌の発症に結びつく分子機構を検討する。

研究成果の概要

慢性炎症を基盤とする病態では実質細胞の細胞死と間質細胞の相互作用が遷延化することで組織線維化に至ると考えられるが、その間に介在する分子や細胞の活性化機構は病因に応じて異なることが想定される。本研究では代謝性ストレスによる肝細胞死を起点として発症する非アルコール性脂肪性肝炎（NASH: nonalcoholic steatohepatitis）に着目し、独自に確立したモデルマウスを用いて、マクロファージおよび線維芽細胞の疾患特異的活性化機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NASHは肝硬変・肝細胞癌に進展する重症型であるが、その発症機構には不明な点が多く、確立した治療法も存在しない。NASHの予後の悪さと罹患率の高さを考慮すると、患者のQOL改善および医療経済の観点から病態早期の診断・介入が必要である。本研究では病態形成早期に認められる病理学的構造に焦点を当て、NASH・肝細胞癌への発症進展につながる間質細胞の機能変化を明らかにしており、早期診断法の確立や治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Role of chronic inflammation in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: lessons from a unique mouse model using melanocortin receptor-deficient mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Suganami T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 7 ページ: 743-749
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0002
  • NAID: 130008068276
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 140 ページ: 111738-111738
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Y, Tanaka M, Itoh M, Ochi K, Ito A, Hidaka I, Sakaida I, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 2 ページ: 2102032-2102032
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.102032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic inflammation as a molecular basis of nonalcoholic steatohepatitis : role of macrophages and fibroblasts in the liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 82 号: 3 ページ: 391-397
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.3.391
  • NAID: 120006881540
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/30409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis?associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Saka-Tanaka M, Kanamori Y, Yoshioka N, Yamashita S, Goto M, Itoh M, Shirakawa I, Kanai S, Suzuki H, Sawada M, Ito A, Ishigami M, Fujishiro M, Arima H, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 983-983
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57935-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Yamada, Y. Kashiwagi, T. Rokugawa, H. Kato, H. Konishi, T. Hamada, R. Nagai, Y. Masago, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Watabe, K. Abe.
  • 雑誌名: Magn. Reson. Immaging 巻: 57 ページ: 210-217
  • DOI: 10.1016/j.mri.2018.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マクロファージにおける脂質代謝障害に着目したNASH発症機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、金井紗綾香、田村篤志、白川伊吹、金森耀平、田中都、松元亮、宮原裕二、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] NASHマウスモデルの確立を通じた病態解析・治療戦略開発への挑戦 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NASH発症における死細胞貪食・処理の病態生理的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、田中都、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 日本Cell Death学会第29回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞を起点とする慢性炎症と非アルコール脂肪性肝炎 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] NASH発症におけるマクロファージのコレステロール代謝障害と機能変容 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、田村篤志、金井紗綾香、白川伊吹、田中都、金森耀平、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Role of cholesterol metabolism in macrophages in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Michiko Itoh, Takayoshi Suganami
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規NASHマウスモデルの開発と病態形成機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NASH発症過程における死細胞貪食障害の病態生理的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、金井紗綾香、金森耀平、田中都、松元亮、宮原裕二、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会学術集会
• [学会発表] 新規マウスモデルの確立による非アルコール性脂肪性肝炎の病態生理の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞に対する細胞応答に基づくNASH発症機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、金井紗綾香、白川伊吹、酒井建、後藤俊宏、浅川雅博、小川佳宏
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 代謝ストレスに対する細胞応答とNASH・肝癌発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージによるメタボリックシンドロームの制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥, 田中 都, 伊藤美智子,小川佳宏
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] 細胞死を核とする炎症慢性化機構と生活習慣病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] NASH肝線維芽細胞はFGF9産生を介して腫瘍形成を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅川雅博、伊藤美智子、菅波孝祥、酒井建、金井紗綾香、白川伊吹、畑山朋美、田中真二、山田哲也、小川佳宏
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 田村篤志, 由井伸彦, 菅波孝祥, 伊藤美智子
  • 権利者名: 田村篤志, 由井伸彦, 菅波孝祥, 伊藤美智子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-139225
  • 出願年月日: 2020