パイオニア転写因子BATF-IRF4複合体が制御するCTL分化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07476
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 倉知 慎 金沢大学, 医学系, 教授 (00396722)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: CD8陽性T細胞 / 免疫記憶 / 転写調節因子

研究開始時の研究の概要

本研究では、申請者がこれまでに展開してきたCTL分化および転写因子研究の優位性を基礎として、細胞免疫学・分子生物学・ゲノミクス(ATAC-seq, ChIP-seq)等の手法を組み合わせて以下の点を明らかにする。
① BATFはCTL分化のパイオニア転写因子として作用するか？
② BATFはいつ、どの領域からクロマチン構造を制御するか？
③ BATFがパイオニア転写因子として作用する分子機序（他因子との分子間相互作用）？

研究成果の概要

疲弊状態からの回復も含めてCD8陽性T細胞(CTL)応答を最適化するには分子・時期特異的な介入が重要であり、そのためにはCTL分化に関する分子機序の詳細な解明が必要である。CTL分化を制御することが明らかとなっている転写因子BATFの機能解析を行った。BATF変異体を併用して、BATFが含まれる転写開始複合体の組成解析を行う基礎検討を行った。BATFが調節するエピジェネティック修飾変化を明らかにする目的で、ChIP-PCR、ATAC-seqを用いて解析したところ、BATF欠損でヒストン修飾、クロマチン開放領域に差が生じることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パンデミック感染症に対するワクチン開発や癌免疫療法では、最終的にはいかに強靱な抗原特異的T細胞(特にCTL)を誘導・維持できるかが鍵となる。しかし、「免疫記憶」が免疫システムにおける最も大きな特徴の一つであるにも関わらず、CTL分化の分子基盤の理解は脆弱である。これまでの細胞分化時に多数の遺伝子の発現を秩序よく調節するためには、転写因子やエピジェネティック変化はランダムではなく、連携的かつ統合的に作用する必要がある。我々のBATF機能解析成果は、CTLリプログラミングの鍵となる分子やゲノム領域を同定することを通じて、T細胞関連難治性疾患に対する新規の診断・予防・治療法の開発に貢献できる。

研究成果

• [雑誌論文] Batf-mediated epigenetic control of effector CD8 ⁺ T cell differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsao Hsiao-Wei、Kaminski James、Kurachi Makoto、Barnitz R. Anthony、DiIorio Michael A.、LaFleur Martin W.、Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro、Wherry E. John、Haining W. Nicholas、Yosef Nir
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 68
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abi4919
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transient Depletion of CD4 + Cells Induces Remodeling of the TCR Repertoire in Gastrointestinal Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ueha S, Shichino S, Ogiwara H, Shitara K, Shimomura M, Suzuki T, Nakatsura T, Yamashita M, Kitano S, Kuroda S, Wakabayashi M, Kurachi M, Ito S, Doi T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: - 号: 6 ページ: 624-636
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-20-0989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory signaling sustains a distinct early memory CD8+ T cell precursor that is resistant to DNA damage (2021)
  • 著者名/発表者名: Johnnidis Jonathan B.、Muroyama Yuki、Ngiow Shin Foong、Chen Zeyu、Manne Sasikanth、Cai Zhangying、Song Shufei、Platt Jesse M.、Kurachi Makoto、Wherry E. John
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 号: 55 ページ: 3702-3702
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abe3702
  • 査読あり
• [雑誌論文] In?vivo CD8+ T?cell CRISPR screening reveals control by Fli1 in infection and cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen Zeyu、Arai Eri、Khan Omar、Zhang Zhen、Ngiow Shin Foong、He Yuan、Huang Hua、Manne Sasikanth、Cao Zhendong、Baxter Amy E.、Cai Zhangying、Freilich Elizabeth、Ali Mohammed A.、Giles Josephine R.、Wu Jennifer E.、Greenplate Allison R.、Hakeem Mohamed A.、Chen Qingzhou、Kurachi Makoto、Shi Junwei
  • 雑誌名: Cell 巻: 184 号: 5 ページ: 1262-1280.e22
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.02.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trib1 regulates T cell differentiation during chronic infection by restraining the effector program (2020)
  • 著者名/発表者名: Rome Kelly S.、Stein Sarah J.、Kurachi Makoto、Petrovic Jelena、Schwartz Gregory W.、Mack Ethan A.、Uljon Sacha、Wu Winona W.、DeHart Anne G.、McClory Susan E.、Xu Lanwei、Gimotty Phyllis A.、Blacklow Stephen C.、Faryabi Robert B.、Wherry E. John、Jordan Martha S.、Pear Warren S.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217 号: 5 ページ: 20190888-20190888
  • DOI: 10.1084/jem.20190888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Beltra Jean-Christophe、Manne Sasikanth、Abdel-Hakeem Mohamed S.、Kurachi Makoto、Wherry E. John
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52 号: 5 ページ: 825-841.e8
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Yingfang、Que Lusheng、Fukano Kento、Koura Miki、Kitamura Kouichi、Zheng Xin、Kato Takanobu、Aly Hussein Hassan、Watashi Koichi、Tsukuda Senko、Aizaki Hideki、Watanabe Noriyuki、Sato Yuko、Suzuki Tadaki、Suzuki Hiroshi I.、Hosomichi Kazuyoshi、Kurachi Makoto、Wakae Kousho、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20763-20763
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77166-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Different antiviral activities of natural APOBEC3C, APOBEC3G, and APOBEC3H variants against hepatitis B virus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanagaraj Arun、Sakamoto Naoya、Que Lusheng、Li Yingfang、Mohiuddin Md、Koura Miki、Wakae Kousho、Kurachi Makoto、Muramatsu Masamichi、Kitamura Kouichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 518 号: 1 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CXCR6 regulates localization of tissue-resident memory CD8 T cells to the airways (2019)
  • 著者名/発表者名: Wein Alexander N.、McMaster Sean R.、Takamura Shiki、Dunbar Paul R.、Cartwright Emily K.、Hayward Sarah L.、McManus Daniel T.、Shimaoka Takeshi、Ueha Satoshi、Tsukui Tatsuya、Masumoto Tomoko、Kurachi Makoto、Matsushima Kouji、Kohlmeier Jacob E.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 12 ページ: 2748-2762
  • DOI: 10.1084/jem.20181308
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TCF-1-Centered Transcriptional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8?T Cell-Fate Decision (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Zeyu、Ji Zhicheng、Ngiow Shin Foong、Manne Sasikanth、Cai Zhangying、Huang Alexander C.、Johnson John、Staupe Ryan P.、Bengsch Bertram、Xu Caiyue、Yu Sixiang、Kurachi Makoto、et al.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 51 号: 5 ページ: 840-855.e5
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.09.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hidden Caveat of Inducible Cre Recombinase (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurachi Makoto、Ngiow Shin Foong、Kurachi Junko、Chen Zeyu、Wherry E. John
  • 雑誌名: Immunity 巻: 51 号: 4 ページ: 591-592
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.09.010
  • 査読あり / 国際共著