研究課題
基盤研究(C)
本申請では、解糖-呼吸系調節因子PDK4を分子標的とする新しい低分子化合物KIS37(Cryptotanshinone)に着目して、その代謝調節作用と抗腫瘍活性をKRAS遺伝子の変異を持つヒト膵臓癌および大腸癌細胞株を用いて解析する。またヒト膵臓癌および大腸癌患者由来の腫瘍組織、 さらにin vivoのマウス同所性膵臓腫瘍モデル実験系、膵臓腫瘍の転移浸潤実験系などを用いて前臨床的実験を行い、難治性癌に対する新たな治療法を樹立する。
癌細胞ではエネルギー代謝のシフトが生じており、環境ストレス下での癌細胞の生存や悪性化進行に密接に関係している。我々はピルビン酸をアセチルCoAに代謝するPDHを抑制するPDK4を阻害する活性を持つ低分子化合物Cryptotanshinon(CTN)を見出した。CTNは膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株に対して1-10μMの低濃 度でPDHのリン酸化を抑制し、mutant K-Ras蛋白の発現を抑制することでin vitro 及び in vivoの実験系で癌化を抑制した。また、 CPTはmutantK-Rasの発現抑制を介して脂質代謝を抑制し活性酸素産生を亢進することで癌の悪性化を抑制した。
癌細胞の代謝を標的にした新たな抗癌剤の開発が始まっているが臨床レベルで標準治療として使用できる薬剤はまだ出てきていない。CPTはその活性のひとつとして活性化Ras蛋白の発現抑制があるのでRasが活性化した膵臓癌などの難治癌に対する有効な治療薬になることが考えられる。KRAS遺伝子変異が90%を占める膵臓癌は癌の中でも最も10年生存率が低い難治性癌であり、有効で副作用の少ない新規治療薬は必須である。K-Rasは解糖系、グルタミン代謝、脂質代謝系などの上流で働きエネルギー代謝の調節作用がある。難治癌の代謝を変える新しい治療法としてCPTは今後その有効性が十分期待できる考えられる。
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International Journal of Oncology
巻: in press
巻: 59 号: 1 ページ: 40-51
10.3892/ijo.2021.5220
Molecular Carinogenesis 58, 1726-1737, 2019
巻: 58 号: 10 ページ: 1726-1737
10.1002/mc.23045
