自己反応性Th17ヘルパーＴ細胞の長期生存機構の解析

• 研究課題/領域番号: 19K07488
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50437208)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / ヘルパーＴ細胞 / 慢性炎症 / ヘルパーT細胞 / メモリーT細胞 / Ｔ細胞 / 免疫記憶

研究開始時の研究の概要

乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症といった自己免疫疾患は近年増加の一途をたどり、この病態解明は社会的に緊急かつ重要な課題である。自己免疫疾患の多くは、IL-17産生性ヘルパーT細胞(Th17)によって起こり、寛解と再燃を繰り返す特徴がある。本研究ではTh17依存性自己免疫疾患モデルを用いて、自己反応性Th17が体内において長期間生存し、再活性化して炎症の再燃を起こすメカニズムを探求する。

研究成果の概要

自己免疫疾患の多くに、IL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）が関与するが、なぜ、Th17が自己免疫の主要なリンパ球であるのか、また、Th17が他のヘルパーT細胞に比べて、体内で長期生存するのかは知られていない。本研究の結果、① 自己反応性Th17は、内在性のT細胞が減少した、いわゆるlymphopeniaの状態でもっとも良く生存する事、　②　lymphopeniaにおいては、自己反応性T細胞の増殖を伴う数の維持が行われる事を見出した。また、自己反応性Th17は、腸内細菌依存性に生存する事がわかり、腸内細菌をターゲットにすることで、自己免疫疾患の新規治療法となりえることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症といった慢性の自己免疫疾患は近年増加の一途をたどり、この病態解明は社会的に緊急かつ重要な課題である。マウスを用いて自己反応性Th17が長期生存し、慢性皮膚炎を起こすモデルを確立できた。今後は、このモデルを用いて自己免疫疾患の新規治療法を研究する予定である。また、Th17の生存や活性化に関わる菌およびその抗原などを同定できれば、自己免疫疾患のさらなる理解や治療法につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] TRIM28 Expression on Dendritic Cells Prevents Excessive T Cell Priming by Silencing Endogenous Retrovirus (2021)
  • 著者名/発表者名: Chikuma Shunsuke、Yamanaka Soichiro、Nakagawa So、Ueda Mahoko Takahashi、Hayabuchi Hodaka、Tokifuji Yukiko、Kanayama Masashi、Okamura Tadashi、Arase Hisashi、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 206 号: 7 ページ: 1528-1539
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2001003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of singularity in immunity and cancer by novel imaging techniques (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Chikuma S, Hanaoka K
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 17 号: 0 ページ: 98-99
  • DOI: 10.2142/biophysico.BSJ-2020018
  • NAID: 130007919806
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tocilizumab monotherapy uncovered the role of the CCL22/17-CCR4+ Treg axis during remission of crescentic glomerulonephritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Ito M, Yoshimoto K, Chikuma S, Kurasawa T, Kondo T, Suzuki K, Takeuchi T, Amano K, Yoshimura A
  • 雑誌名: Clin Transl Immunology 巻: 9 号: 11
  • DOI: 10.1002/cti2.1203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 80 号: 3 ページ: 471-483
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-1196
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro Conversion of Activated T Cells into Stem Cell Memory-Like T Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Imura Y, Ando M, Chikuma S, Yoshimura A
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2048 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9728-2_4
  • ISBN: 9781493997275, 9781493997282
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] エピゲノム因子による、自己免疫寛容、がん免疫寛容の調節 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹馬 俊介
  • 学会等名: 文科省先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [学会発表] T細胞寛容におけるクロマチン制御因子TRIM28の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹馬 俊介
  • 学会等名: 第29回京都T細胞会議
• [図書] TRIM28は内在性レトロウイルスの抑制を通じ、Ｔ細胞免疫の暴走を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹馬 俊介
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] 慶應発サイエンス 免疫の暴走を開始時に防ぐ仕組みを解明
  • URL: https://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/medical_info/science/202106.html