| 研究課題/領域番号 |
19K07492
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 福山大学 |
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研究代表者 |
今 重之 福山大学, 薬学部, 教授 (90344499)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | インテグリン / スプライシングバリアント / 自己免疫疾患 / 細胞接着 / メチマゾール / Th17 / インテグリン機能阻害 / TGF-β / 細胞外マトリックス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
自己免疫疾患は、未だに患者数が増大している疾患であり、新たな作用機序を有する治療薬の開発は重要です。自己免疫疾患では、異常な細胞の接着が増悪化に関与しますが、既存の方法では、異常の接着のみならず、正常の接着も阻害してしまうことが副作用の原因の一つと考えられております。
本研究は、生体内物質の機能を利用することにより、細胞接着を完全には阻害しない新たな自己免疫疾患治療薬の開発を目指しております。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、新しいインテグリン機能阻害様式を有するα4インテグリンスプラインシングバリアント（α4SV)とメチマゾールによる自己免疫疾患への影響を検討した。α4SVは、α4とα9インテグリンとそれらが共通するリガンドのみの接着を阻害し、さらにTh17分化も抑制することで自己免疫疾患を抑制させる機能を有するとが分かった。メチマゾールに関しては、α9インテグリンスプラインシングバリアントSFα9と結合するFMO4機能を阻害し、α9インテグリン活性化を抑制させることが分かった。また、メチマゾールのマウスへの投与はα9インテグリンが増悪化に関与する自己免疫疾患マウスを抑制させることが分かった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
インテグリンは魅力的な医薬標的として知られるが、生体の維持にも重要な役割を有することから、インテグリン機能の完全な阻害は強い副反応をもたらすことが危惧されている。本研究では、インテグリン機能を完全には阻害しない新たな反応性を有する二つの物質を見出した。α4インテグリン変異体は、インテグリンと受容体との結合をリガンド選択性を有しながら阻害し、自己免疫疾患を誘発するT細胞であるTh17分化をも抑制した。抗甲状腺薬メチマゾールはα9インテグリン活性化を特異的に抑制することが分かった。今後、これら新しいインテグリン機能阻害様式をより詳細に解析することで、医薬への発展を目指す。
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