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発がん感受性に寄与する表皮細胞とランゲルハンス細胞間の相互作用解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K07494
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49030:実験病理学関連
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

奥村 和弘  千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 実験動物研究部, 研究員 (80584680)

研究分担者 若林 雄一  千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 実験動物研究部, 部長 (40303119)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード順遺伝学 / DMBA/TPA化学発がん / 日本産野生由来近交系 / Pak1 / 選択的ポリアデニル化 / DMBA/TPA多段階皮膚発がん / 表皮細胞 / 樹状細胞 / コンディショナルKOマウス / 多段階皮膚発がん / がん感受性遺伝子座 / ゲノム編集マウス / ランゲルハンス細胞
研究開始時の研究の概要

これまでに申請者は、多段階皮膚発がんモデルと順遺伝学的手法により、マウス染色体上にがん感受性遺伝子座(Stmm1-12)をマップしている。さらに、遺伝子改変マウスの解析から表皮樹状細胞のランゲルハンス細胞にと表皮細胞の相互作用が皮膚がんに重要である可能性を得た。そこで、本申請は発がん感受性に寄与する表皮細胞とランゲルハンス細胞間相互作用の遺伝学的解析をStmmに焦点を当て実施し、発がん感受性に差が生じる機構を明らかにする。

研究成果の概要

Pak1 の 3'非翻訳領域(3'UTR)に皮膚腫瘍修飾に関与する機能的 SNP を同定した。がん耐性系統MSM/MsのPak1-3'UTRの候補SNPを、CRISPR/Cas9を用いてがん感受性FVB/Nに導入した。DMBA/TPA皮膚発がん実験により、腫瘍を強く抑制するSNP(Pak1 3' UTR-6C>T:rs31627325) を発見した。さらに、MBNL1はFVBアレル(6C/C)とより強く結合し、ポリアデニル化を通じてPak1の3'UTRの転写長および腫瘍形成を制御していた。したがって、Pak1の選択的ポリアデニル化はrs31627325によってシス制御されていることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんは遺伝性の疾患であることから、予防およびその治療には原因遺伝子同定とその機能解明が最重要となる。我々は日本産野生由来近交系マウスMSM/Msの発がん耐性に着目し、順遺伝学的解析とDMBA/TPA多段階皮膚発がんを組み合わせ、発がん感受性に関与する遺伝子およびその機能的一塩基置換(SNP)の同定を試みてきた。本研究ではStmm1a遺伝子座の原因遺伝子の一つとしてPak1を同定し、その3’UTRのSNPが選択的ポリアデニル化を介して、Pak1の発現を制御し、多段階皮膚発がんに影響することを個体レベルで明らかにすることができた。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 4件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] <i>Meis1</i> plays roles in cortical development through regulation of cellular proliferative capacity in the embryonic cerebrum2022

    • 著者名/発表者名
      ISOGAI Eriko、OKUMURA Kazuhiro、SAITO Megumi、TOKUNAGA Yurika、WAKABAYASHI Yuichi
    • 雑誌名

      Biomedical Research

      巻: 43 号: 3 ページ: 91-97

    • DOI

      10.2220/biomedres.43.91

    • ISSN
      0388-6107, 1880-313X
    • 年月日
      2022-06-19
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PHLDA3 Is an Important Downstream Mediator of p53 in Squamous Cell Carcinogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Saito Megumi、Sada Akane、Fukuyo Masaki、Aoki Kiyono、Okumura Kazuhiro、Tabata Yuko、Chen Yu、Kaneda Atsushi、Wakabayashi Yuichi、Ohki Rieko
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 142 号: 21 ページ: 02271-5

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.09.007

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Functional Polymorphism in Pak1?3′ Untranslated Region Alters Skin Tumor Susceptibility by Alternative Polyadenylation2022

    • 著者名/発表者名
      Okumura Kazuhiro、Saito Megumi、Isogai Eriko、Tokunaga Yurika、Hasegawa Yoshinori、Araki Kimi、Wakabayashi Yuichi
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: XXX 号: 9 ページ: 2323-2333

    • DOI

      10.1016/j.jid.2022.02.009

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A wild-derived inbred mouse strain, MSM/Ms, provides insights into novel skin tumor susceptibility genes2021

    • 著者名/発表者名
      Okumura K, Saito M, Wakabayashi Y.
    • 雑誌名

      Experimental Animals

      巻: 70 号: 3 ページ: 272-283

    • DOI

      10.1538/expanim.21-0017

    • NAID

      130008072157

    • ISSN
      0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Japanese Wild-Derived Inbred Mouse Strain, MSM/Ms in Cancer Research.2021

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Okumura, Megumi Saito, Eriko Isogai, Yuichi Wakabayashi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 13 号: 5 ページ: 1026-1039

    • DOI

      10.3390/cancers13051026

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pak1 maintains epidermal stem cells by regulating Langerhans cells and is required for skin carcinogenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Okumura K,Saito M, Yoshizawa Y, Ito Y, Isogai E, Araki K, Wakabayashi Y
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: - 号: 24 ページ: 4756-4769

    • DOI

      10.1038/s41388-020-1323-3

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CENP-50 is required for papilloma development in the two-stage skin carcinogenesis model.2020

    • 著者名/発表者名
      2.Saito M, Kagawa N, Okumura K, Munakata H, Isogai E, Fukagawa T, Wakabayashi Y.
    • 雑誌名

      Cancer Science.

      巻: 111 号: 8 ページ: 2850-2860

    • DOI

      10.1111/cas.14533

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Pak1-3’UTRの機能的多型は選択的ポリアデニル化を介して皮膚腫瘍感受性を制御する2022

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘, 齋藤 慈, 徳永夕莉香, 磯貝恵理子, 荒木喜美, 若林雄一
    • 学会等名
      第69回実験動物学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Pak1 deficiency in Dendritic Cells Suppresses Tumors Development Induced by DMBA/TPA two-stage skin carcinogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Okumura, Yurika Tokunaga, Eriko Isogai, Kimi Araki, Yuichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Cenpc-cΔex2-4 promotes tumor development in DMBA/TPA skin carcinogenesis model2022

    • 著者名/発表者名
      Yurika Tokunaga, Kazuhiro Okumura, Eriko Isogai, Msatoshi Hara, Tatsuo Fukagawa, Yuichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 多段階皮膚発がんマウスモデルを用いたがん修飾因子の同定2021

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘
    • 学会等名
      第68回日本実験動物学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Pak1の3’UTR多型は代替ポリアデニル化を制御しマウス皮膚がん感受性に影響を与える2021

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘、齋藤慈、磯貝恵理子、荒木喜美、若林雄一
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ランゲルハンス細胞のPak1遺伝子は皮膚幹細胞の維持に関与し多段階皮膚発がんを制御する2020

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘, 齋藤 慈, 吉澤康博, 磯貝恵理子, 荒木喜美, 若林雄一
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] マウス系統間のPak1-3’UTRのSNPsはPAK1発現減少と腫瘍抑制に関連する2019

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘, 齋藤 慈, 磯貝恵理子, 荒木喜美, 若林雄一
    • 学会等名
      第66回実験動物学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] MSMマウスにおける腫瘍抵抗性遺伝子の探索2019

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘
    • 学会等名
      第32回モロシヌス研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 順遺伝学に基づくMSMマウスの発がん抵抗性の解明2019

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘,齋藤 慈, 磯貝恵理子, 荒木喜美, 若林雄一
    • 学会等名
      第34回発癌病理研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Identification of responsible genes for Stmm loci conferring resistance to chemically induced skin tumors2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Okumura, Megumi Saito, Eriko Isogai, Yuichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 論文図表を読む作法2022

    • 著者名/発表者名
      牛島 俊和、中山 敬一
    • 総ページ数
      288
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758122603
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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