| 研究課題/領域番号 |
19K07498
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
岡野 聡 山形大学, 医学部, 助教 (60300860)
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| 研究分担者 |
佐藤 賢一 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10282055)
中島 修 山形大学, 医学部, 教授 (80312841)
安井 明 東北大学, 加齢医学研究所, 加齢研フェロー (60191110)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 概日リズム / 膵β細胞 / 分化転換 / 脱分化 / 膵癌前駆病変 / 生物時計 / 糖尿病 / 上皮間葉転換 / 膵δ細胞 / 亜鉛結合不全型CRY1 / 膵癌 / 時計遺伝子 / 亜鉛 / 膵β細胞-膵管細胞 分化転換 / 脱分化 (dedifferentiation) / RGSタンパク質 / TFF2 (Trefoil factor 2) / 小胞体ストレス (ERストレス) / リプログラミング / 膵島内膵管異型細胞 / 前癌病変 / 亜鉛結合不全CRY1 / KPNA2 / 浸潤性膵管癌前癌病変 / 体内時計 / クリプトクロム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
代表者らは,時計蛋白質CRY1の亜鉛配位部位変異体を過剰発現させることでマウスに概日リズム障害とMODY様の糖尿病を発症させる新しい動物モデルを以前に確立し,体内時計機構の異常と糖尿病発症の主要な分子機序を明らかにしてきた。本マウスでは加齢に従い,膵癌へと進展しうる膵管異型細胞が高頻度に生成されることも示した。プロテオミクス解析から新たなCRY1結合蛋白質複合体の特定にも成功した。
本研究においては,CRY1結合蛋白質の解析と,本動物モデルを用いた分子病理の解析を実施し,膵β細胞機能障害に加え膵管異型細胞の異型度進展と膵癌への病変進展機序を解明し,さらに体内時計の未知の制御メカニズムを追究する。
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| 研究成果の概要 |
研究代表者らCRY-時計遺伝子研究グループは,確立した変異型CRYの糖尿病モデルマウス(TGと略称)を用いて,膵島のリモデリングや前癌病変の生成の全体像の解明を主目的に研究を実施し,病態進展期のTGで新しい知見を得た。主な結果として下記の2点が示唆された:(1) 膵δ細胞が膵β細胞の主な供給源となりうること及び:(2) TFF2タンパク質が膵β細胞の量の維持に重要な役割をし,膵β細胞が膵管様の形質に転換しうる膵島内微小環境の形成に寄与する可能性である。
また, 新たに特定したCRY蛋白質複合体を構成する新規のタンパク質の機能を膵β細胞株MIN6や膵癌細胞株Panc-1を用いた実験系で解析した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
膵癌の前駆病変が如何に生成されるかを明らかにする研究は広く行われ,一定の知見が得られている。しかしながら,膵β細胞の異常に起因した膵癌前駆病変の発生機序に関しては,未だほとんど明らかになっていない。
本研究に於いては,膵β細胞が障害され,膵ラ氏島に前癌病変が多発するユニークなマウスと,すでに広く活用されている各種細胞株の両方を研究対象として用いた。
プロテオミクス解析と網羅的発現解析から新たに特定した病態関連候補タンパク質の解析のアプローチから,膵島内微小環境,膵癌前駆病変,及び膵ラ氏島リモデリングの関係を具体的に明らかにした。
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