研究課題
基盤研究(C)
ストレス病態モデルWfs1欠損マウスにおけるβ細胞の分子病態について、1. 細胞内ストレスによる細胞内エネルギー代謝調節機構、2. 脱分化を含む細胞可塑性発現における細胞内エネルギー代謝不全の意義を解明する。これらを踏まえて、3. ストレス応答分子を標的とする脱分化阻止を明らかにする。これらの成果を通じて、膵β細胞不全に対する脱分化を標的とした糖尿病の新たな治療戦略と分子基盤を創出する。
ウォルフラム症候群は膵β細胞が未成熟な細胞に変容する、すなわち脱分化することでインスリン分泌が低下し糖尿病を発症する。本研究において、疾患モデルマウスWfs1欠損マウスのβ細胞では小胞体ストレスが亢進しTxnip蛋白の発現が著しく増加しており、Txnipはエネルギー代謝を抑制的に制御することを突き止めた。Wfs1欠損マウスでTxnipを欠損させるとエネルギー代謝障害および脱分化が抑制され、糖尿病の発症を予防した。Txnipが脱分化の治療標的として有望である可能性が示唆された。
糖尿病はインスリン不足により発症する。インスリンを分泌するβ細胞数が減少する原因については不明点が多く、有効な治療法も確立されていない。本研究ではβ細胞脱分化阻止を標的とした新たな糖尿病治療法を提唱する。本研究で着目したウォルフラム症候群は希少な遺伝疾患であるが、発症メカニズムは有病者数の多い2型糖尿病と共通項が多く、本研究成果はウォルフラム症候群だけでなく一般の糖尿病の病態解明および治療法の開発に貢献することが期待される。
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JCI Insight
巻: 6 号: 1 ページ: 143791-143791
10.1172/jci.insight.143791
