肝細胞と星細胞の相互作用がもたらすNASH病態ダイナミクス

• 研究課題/領域番号: 19K07509
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)
• 研究分担者: 野尻 俊輔 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50381843) ; 高橋 智 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (60254281) ; 加藤 寛之 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80791293)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 細胞間コミュニケーション / 疾患モデル / 肝線維化 / NASH / 星細胞

研究開始時の研究の概要

肝細胞GJICの機能低下による、肝細胞の酸化ストレス増大、星細胞活性化により、NASHや肝発癌が促進することを発見した。本研究では、自らの核酸情報を運ぶエクソソームに着目し、肝細胞由来エクソソームによる星細胞の活性化機構を解明する。さらに、活性化した星細胞から分泌される増殖因子と、私たちが同定したNASH肝発癌遺伝子Bex1の関連を追究し、新規NASH予防法へ直結する基盤を確立する。

研究成果の概要

肝細胞ギャップ結合タンパクであるconnexin 32をドミナントネガティブに阻害し、細胞間コミュニケーション能が低下したトランスジェニックラットに、high fat dietとdimethylnitrosamineを投与し、NASH、線維化や前癌病変とともに、インスリン抵抗性を誘導するモデルを確立した。TNFα、Tgfβ1、NF-κBやJNKシグナルによる肝星細胞の活性化が病態の進行に関与しており、それらの活性化を抑制する物質を投与すると、NASHや線維化が抑制されることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ヒトのNASHで頻繁に併発するメタボリックシンドロームや肝線維症を随伴するNASHモデルを樹立した。このモデルを用いて、NASHに対する効果とそのメカニズムの検証が可能であることが明らかとなり、NASHの化学予防研究に有用なツールとなりえる。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of advanced monoenergetic reconstruction technique in dual-energy computed tomography for detecting bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Naiki T, Naiki-Ito A, Ozawa Y, Shimohira M, Ohnishi M, Shibamoto Y
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 40(2) 号: 2 ページ: 177-183
  • DOI: 10.1007/s11604-021-01195-5
  • NAID: 210000187175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactoferrin Prevents Hepatic Injury and Fibrosis via the Inhibition of NF-κB Signaling in a Rat Non-Alcoholic Steatohepatitis Model (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Yoshinaga、Naiki-Ito Aya、Xiaochen Kuang、Komura Masayuki、Kato Hiroyuki、Nagayasu Yuko、Inaguma Shingo、Tsuda Hiroyuki、Tomita Mamoru、Matsuo Yoichi、Takiguchi Shuji、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 号: 1 ページ: 42-42
  • DOI: 10.3390/nu14010042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Testicular seminoma arising from infertile testes 6 years after microdissection testicular sperm extraction (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Nobuhiko、Naiki Taku、Kobayashi Daichi、Naiki‐Ito Aya、Kawai Tatsuya、Xiaochen Kuang、Etani Toshiki、Nozaki Satoshi、Tomiyama Nami、Aoki Maria、Matsuyama Nayuka、Iwatsuki Shoichiro、Umemoto Yukihiro、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 53-56
  • DOI: 10.1002/iju5.12391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronological transition in outcome of second-line treatment in patients with metastatic urothelial cancer after pembrolizumab approval: a multicenter retrospective analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Isobe Teruki、Naiki Taku、Sugiyama Yosuke、Naiki-Ito Aya、Nagai Takashi、Etani Toshiki、Nozaki Satoshi、Iida Keitaro、Noda Yusuke、Shimizu Nobuhiko、Tomiyama Nami、Banno Rika、Kubota Hiroki、Hamamoto Shuzo、Ando Ryosuke、Kawai Noriyasu、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 1 ページ: 165-174
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02046-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive Effect and Molecular Mechanism of Houttuynia cordata Thunb. Extract against Prostate Carcinogenesis and Castration-Resistant Prostate Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Subhawa Subhawat、Naiki-Ito Aya、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Komura Masayuki、Nagano-Matsuo Aya、Yeewa Ranchana、Inaguma Shingo、Chewonarin Teera、Banjerdpongchai Ratana、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 14 ページ: 3403-3403
  • DOI: 10.3390/cancers13143403
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Allergic Drug Suppressed Pancreatic Carcinogenesis via Down-Regulation of Cellular Proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kachi Kenta、Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Komura Masayuki、Nagano-Matsuo Aya、Naitoh Itaru、Hayashi Kazuki、Kataoka Hiromi、Inaguma Shingo、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 14 ページ: 7444-7444
  • DOI: 10.3390/ijms22147444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪肝炎・肝線維症に対する細胞間コミュニケーションの役割と予防剤の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: Naiki-Ito Aya
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 156 号: 3 ページ: 152-156
  • DOI: 10.1254/fpj.20100
  • NAID: 130008032908
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [雑誌論文] Cancer-Specific Targeting of Taurine-Upregulated Gene 1 Enhances the Effects of Chemotherapy in Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tasaki Y, Suzuki M, Katsushima K, Shinjo K, Iijima K, Murofushi Y, Naiki-Ito A, Hayashi K, Qiu C, Takahashi A, Tanaka Y, Kawaguchi T, Sugawara M, Kataoka T, Naito M, Miyata K, Kataoka K, Noda T, Gao W, Kataoka H, Takahashi S, Kimura K, Kondo Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 7 ページ: 1654-1666
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-3021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DPYD, down-regulated by the potentially chemopreventive agent luteolin, interacts with STAT3 in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Naiki-Ito A, Suzuki S, Inaguma S, Komura M, Nakao K, Naiki T, Kachi K, Kato A, Matsuo Y, Takahashi S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: - 号: 7 ページ: 940-950
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell proliferation of rat bladder urothelium induced by nicotine is suppressed by the NADPH oxidase inhibitor, apocynin (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Cohen SM, Arnold LL, Pennington KL, Gi M, Kato H, Naiki T, Naiki-Ito A, Wanibuchi H, Takahashi S.
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 336 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.11.005
  • NAID: 120007181781
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of γ-H2AX as a biomarker for detection of bladder carcinogens in F344 rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Gi M, Toyoda T, Kato H, Naiki-Ito A, Kakehashi A, Ogawa K, Takahashi S, Wanibuchi H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 33 号: 4 ページ: 279-285
  • DOI: 10.1293/tox.2020-0038
  • NAID: 130007931389
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative carcinogenicity study of a thick, straight-type and a thin, tangled-type multi-walled carbon nanotube administered by intra-tracheal instillation in the rat (2020)
  • 著者名/発表者名: Saleh DM, Alexander WT, Numano T, Ahmed OHM, Gunasekaran S, Alexander DB, Abdelgied M, El-Gazzar AM, Takase H, Xu J, Naiki-Ito A, Takahashi S, Hirose A, Ohnishi M, Kanno J, Tsuda H.
  • 雑誌名: Particle and Fibre Toxicology 巻: 17 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s12989-020-00382-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel model of non-alcoholic steatohepatitis with fibrosis and carcinogenesis in connexin 32 dominant-negative transgenic rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Naiki-Ito A, Kato H, Naiki T, Yeewa R, Aoyama Y, Nagayasu Y, Suzuki S, Inaguma S, Takahashi S.
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 94 号: 12 ページ: 4085-4097
  • DOI: 10.1007/s00204-020-02873-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The standard form of CD44 as a marker for invasion of encapsulated papillary carcinoma of the breast (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Naiki-Ito A, Yamada T, Suzuki S, Yamashita Y, Inaguma S, Kondo N, Wanifuchi-Endo Y, Toyama T, Takahashi S.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 号: 11 ページ: 835-843
  • DOI: 10.1111/pin.13001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dehydrozingerone, a Curcumin Analog, as a Potential Anti-Prostate Cancer Inhibitor In Vitro and In Vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Mapoung S, Suzuki S, Fuji S, Naiki-Ito A, Kato H, Yodkeeree S, Sakorn N, Ovatlarnporn C, Takahashi S, Limtrakul Dejkriengkraikul P.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25 号: 12 ページ: 2737-2737
  • DOI: 10.3390/molecules25122737
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective lysine-specific demethylase 1 inhibitor, NCL1, could cause testicular toxicity via the regulation of apoptosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki S, Naiki T, Naiki-Ito A, Iwatsuki S, Takeda T, Etani T, Nagai T, Iida K, Kato H, Suzuki T, Takahashi S, Umemoto Y, Yasui T.
  • 雑誌名: Andrology 巻: 8 号: 6 ページ: 1895-1906
  • DOI: 10.1111/andr.12846
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hexane insoluble fraction from purple rice extract retards carcinogenesis and castration-resistant cancer growth of prostate through suppression of androgen receptor mediated cell proliferation and metabolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: 5.Yeewa, R., Naiki-Ito, A., Naiki, T., Kato, H., Suzuki, S., Chewonarin, T., Takahashi, S.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 2 ページ: 558-558
  • DOI: 10.3390/nu12020558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Luteolin suppresses bladder cancer growth via regulation of mechanistic target of rapamycin pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida Keitaro、Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Suzuki Shugo、Kato Hiroyuki、Nozaki Satoshi、Nagai Takashi、Etani Toshiki、Nagayasu Yuko、Ando Ryosuke、Kawai Noriyasu、Yasui Takahiro、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 4 ページ: 1165-1179
  • DOI: 10.1111/cas.14334
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cotinine, a major nicotine metabolite, induces cell proliferation on urothelium in vitro and in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shugo、Cohen Samuel M.、Arnold Lora L.、Pennington Karen L.、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Yamashita Yoriko、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 429 ページ: 152325-152325
  • DOI: 10.1016/j.tox.2019.152325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recruitment of miR-8080 by luteolin inhibits androgen receptor splice variant 7 expression in castration-resistant prostate cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naiki-Ito A, Naiki T, Kato H, Iida K, Etani T, Nagayasu Y, Suzuki S, Yamashita Y, Inaguma S, Onishi M, Tanaka Y, Yasui T, Takahashi S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 193 号: 8 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carcinogenic effect of potassium octatitanate (POT) fibers in the lung and pleura of male Fischer 344 rats after intrapulmonary administration (2019)
  • 著者名/発表者名: Abdelgied Mohamed、El-Gazzar Ahmed M.、Alexander William T.、Numano Takamasa、Iigou Masaaki、Naiki-Ito Aya、Takase Hiroshi、Hirose Akihiko、Taquahashi Yuhji、Kanno Jun、Abdelhamid Mona、Abdou Khaled Abbas、Takahashi Satoru、Alexander David B.、Tsuda Hiroyuki
  • 雑誌名: Particle and Fibre Toxicology 巻: 16 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1186/s12989-019-0316-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MWCNT‐7 administered to the lung by intratracheal instillation induces development of pleural mesothelioma in F344 rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Numano Takamasa、Higuchi Hitomi、Alexander David B.、Alexander William T.、Abdelgied Mohamed、El‐Gazzar Ahmed M.、Saleh Dina、Takase Hiroshi、Hirose Akihiko、Naiki‐Ito Aya、Suzuki Shugo、Takahashi Satoru、Tsuda Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2485-2492
  • DOI: 10.1111/cas.14121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Chemopreventive effect of purple rice extract on rat non-alcoholic steatohepatitis and hepatocarcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Aya Naiki-Ito, Ranchana Yeewa, Hiroyuki Kato, Teera Chewonarin, Satoru Takahashi
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化に対する紫米抽出物の抑制効果、第110回日本病理学会 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、小村理行、稲熊真悟、高橋智
  • 学会等名: 第110回日本病理学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎に対する紫米抽出物の化学予防効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、小村理行、高橋智
  • 学会等名: 第38回日本毒性病理学会・1回アジア毒性病理学連盟学術集会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎・肝線維症に対する細胞間コミュニケーションの役割と予防剤の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木綾
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] LuteolinはmTORシグナルとp21発現の制御により膀胱発がんを抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、小村理行、髙橋智
  • 学会等名: 第37回日本毒性病理学会
• [学会発表] MiR-8080はandrogen receptorスプライスバリアントの発現低下により去勢抵抗性前立腺癌を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、稲熊真悟、山下依子、髙橋智
  • 学会等名: 第109回日本病理学会
• [学会発表] Cancer chemoprevention by antioxidant luteolin (2020)
  • 著者名/発表者名: Aya Naiki-Ito, Hiroyuki Kato, Taku Naiki, Satoru Takahashi
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスから見た発癌機序の分子病理学的解析と臨床応用への試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 内木綾
  • 学会等名: 第66回日本病理学会秋期特別総会
  • 招待講演
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌におけるandrogen receptor splice variantの役割とmicroRNAによる制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、加藤 寛之、鈴木 周五、髙橋 智
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎・肝線維症に対する細胞間コミュニケーションの役割と予防剤の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] LuteolinはRNAサイレンシングによるAR-V7制御により去勢抵抗性前立腺癌を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、加藤 寛之、鈴木 周五、髙橋 智
  • 学会等名: 第26回日本がん予防学会総会
• [学会発表] MiR-8080はandrogen receptorスプライスバリアントの発現低下により去勢抵抗性前立腺癌を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、加藤 寛之、山下 依子、髙橋 智
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] Luteolinの去勢抵抗性前立腺癌に対する抑制効果とandrogen receptor splice variantの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内木 綾、内木 拓、加藤 寛之、山下 依子、髙橋 智
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会