| 研究課題/領域番号 |
19K07512
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80512277)
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| 研究分担者 |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | KLF5 / 天然変性蛋白 / 分子標的薬 / がん分子創薬 / 核内因子 / 分子創薬 / 大腸癌 / Wntシグナル / undruggable / 蛋白間相互作用阻害薬 / induced helical motif / 蛋白間相互作用阻害 / 心不全 / 転写因子 / アンメットニーズ / KLF5阻害薬 / 癌分子創薬 / Oncocardiology |
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| 研究開始時の研究の概要 |
治癒切除不能な大腸癌の予後は依然不良で、副作用の少ない抗癌剤も開発されていない。特に抗癌剤には心毒性があり、抗癌剤の心毒性により心機能不良な癌患者に対する治療は難しい。私達は、大腸癌に必須な転写因子KLF5の阻害薬が、癌細胞特異的に細胞死を誘導し、マウスモデルで心不全を改善することを解明した。本研究では、①化合物と増殖因子との相互作用、②代謝関連酵素に対する薬理作用を解明し、③化合物結合蛋白を同定する。本研究は、癌関連転写因子・立体構造未解明因子に対する分子創薬と、心筋保護作用をもつ抗癌薬開発の新たなモデルを創生する。
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| 研究成果の概要 |
転写因子KLF5は大腸癌、心不全等の治療標的である。しかし、立体構造が解明できないため、分子標的薬創製が困難であった。私達は、蛋白間相互作用を行うとαヘリックス構造をとり、相互作用の場となるinduced helical motifをアミノ酸配列から予測してその部位のαヘリックス構造を模倣する低分子化合物を開発した。この化合物はKLF5蛋白とその脱ユビキチン化酵素USP3の蛋白複合体形成を阻害しKLF5蛋白量を減少させる。また正常細胞を傷害せず大腸癌細胞を抑制死滅させ、マウスに移植した大腸癌細胞の腫瘍を副作用少なく抑制した。心不全に対する薬効は現在研究中である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん原因因子、心疾患を悪化させる因子の多くが立体構造を解明できない天然変性蛋白、あるいは標的薬が核膜と細胞膜の両方を通過する低分子薬でなければならない核内因子である。このためがんゲノム解析等でがん原因因子の同定が進む中、その結果が必ずしも進行がん患者に適した分子標的薬の提供、予後改善に結び付いていない。本研究成果は、今まで創薬困難であった、多くの天然変性蛋白や核内因子を標的に、副作用少なく効果の高い分子標的薬を創製する方法の開発につながると期待される。
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