転写因子JunBによるT細胞機能の制御

• 研究課題/領域番号: 19K07516
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 山崎 創 東邦大学, 医学部, 准教授 (70315084)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: AP-1 / 転写因子 / JunB / 制御性T細胞 / ヘルパーT細胞 / 大腸炎 / Treg細胞 / Th17細胞 / 転写調節因子 / 免疫応答

研究開始時の研究の概要

遺伝子発現を介した細胞機能の調節は免疫応答においても非常に重要である。本研究では、T細胞を介した免疫応答における転写因子JunBの役割を明らかにする。T細胞で特異的にJunBを欠損するマウスを用いて、通常の飼育環境下におけるT細胞の分化状態や機能を解析するほか、複数の炎症性病態モデルを誘導した際のT細胞の活性化を検討する。また、網羅的な遺伝子解析手法を用いることにより、JunBの標的遺伝子と生理機能との関係を明らかにする。

研究成果の概要

制御性T細胞 (Treg細胞)は、種々の免疫応答を抑制するという重要な役割を担うことから、発見以来高い関心を集めているが、生体内でTreg細胞がどのように生成されるかについては十分に理解されていない。本研究を通じて、JunBという転写因子を欠損したマウスでは、IL-2シグナルの活性化が不十分なためにTreg細胞が十分に生成されなくなることを明らかにした。さらに、JunBを欠損しているマウスでは、Treg細胞が減少しているために、ヒト潰瘍性大腸炎の疾患モデルの症状が悪化することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患や多くの自己免疫疾患は、治療戦略はもとより、発症・増悪メカニズムについても詳細が明らかでない。本研究により、転写因子JunBがIL-2シグナルの活性化を通じてTreg細胞の誘導に関与し、大腸炎モデルを抑制することが明らかになったので、JunBのはたらきやIL-2シグナルの強度を調節するというアプローチにより、Treg細胞を介して症状を緩和するという新しい治療法の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-11-expressing fibroblasts have a unique gene signature correlated with poor prognosis of colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishina T, Deguchi Y, Ohshima D, Takeda W, Ohtsuka M, Shichino S, Ueha S, Yamazaki S, Kawauchi M, Nakamura E, Nishiyama C, Kojima Y, Adachi-Akahane S, Hasegawa M, Nakayama M, Oshima M, Yagita H, Shibuya K, Mikami T, Inohara N, Matsushima K, Tada N, Nakano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 2281-2281
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22450-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of T cell differentiation by the AP-1 transcription factor JunB (2021)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T., Kameda H., Nakano H., Yamazaki S.
  • 雑誌名: Immunol Med 巻: 20 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/25785826.2021.1872838
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIND bomb 2 prevents RIPK1 kinase activity-dependent and -independent apoptosis through ubiquitylation of cFLIPL (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi Osamu、Takahashi Hirotaka、Moriwaki Kenta、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohtake Fumiaki、Murai Shin、Tsuchiya Yuichi、Koyahara Yuki、Saeki Yasushi、Yoshida Yukiko、Yamazaki Soh、Tokunaga Fuminori、Sawasaki Tatsuya、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 80-80
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01603-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regenerating islet-derived protein (Reg)3β plays a crucial role in attenuation of ileitis and colitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ryodai、Katagiri Takaharu、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohmuraya Masaki、Takeda Wakami、Nakagawa Yoshiko、Nakagata Naomi、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Nishiyama Chiharu、Nishina Takashi、Yamazaki Soh、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 100738-100738
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Takaharu、Yamazaki Soh、Fukui Yuto、Aoki Kotaro、Yagita Hideo、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Katagiri Sayaka、Shiraishi Ayako、Kimura Soichiro、Tateda Kazuhiro、Sumimoto Hideki、Endo Shogo、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 5 ページ: 1104-1117
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0182-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necroptosis of intestinal epithelial cells induces type 3 innate lymphoid cell-dependent lethal ileitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Ohmuraya M, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Deguchi Y, Yamazaki S, Nishina T, Yoshimoto T, Kakuta S, Koike M, Uchiyama Y, Konishi H, Kiyama H, Mikami T, Moriwaki K, Araki K, Nakano H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 536-551
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of novel methods that monitor necroptosis and the release of DAMPs at the single cell resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Hiroyasu、Murai Shin、Yamaguchi Yoshifumi、Shirasaki Yoshitaka、Nakabayashi Osamu、Yamazaki Soh
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 3 号: 2 ページ: 66-69
  • DOI: 10.15698/cst2019.02.177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A murine model of acute lung injury identifies growth factors to promote tissue repair and their biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Takeyuki、Miyoshi Shion、Yamazaki Soh、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Oikawa Akira、Homma Sakae、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 2 ページ: 112-125
  • DOI: 10.1111/gtc.12659
  • 査読あり
• [学会発表] Mice lacking death ligand-induced cell death develop Pneumocystis pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamazaki, Shin Yonenahra, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CタイプレクチンReg3タンパク質による大腸炎の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐 翔治, 進藤 綾大, 駒澤 幸子, 竹田 若水, 仁科 隆史, 山﨑 創, 亀田 秀人, 中野 裕康
  • 学会等名: 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] cFLIPのユビキチン化による新たなアポトーシス抑制機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中林 修, 高橋 宏隆, 村井 普, 大竹 史明, 駒澤 幸子, 土屋 勇一, 佐伯 泰, 吉田 雪子, 山﨑 創, 徳永 文稔, 森脇 健太, 澤崎 達也, 中野 裕康
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] CタイプレクチンReg3βは大腸炎に防御的に働く (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐 翔治, 進藤 綾大, 駒澤 幸子, 仁科 隆史, 山﨑 創, 亀田 秀人, 中野 裕康
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] JunB facilitates development of regulatory T cells byup-regulating IL-2 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamazaki, Takaharu Katagiri, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] JunBはIL-2シグナルを介して、制御性T細胞の分化を調節する (2019)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治, 山﨑創, 三上哲夫, 遠藤昌吾, 住本英樹, 亀田秀人, 中野裕康
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 転写因子JunBはIL-2シグナルを介して制御性T細胞の分化を調節する (2019)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治, 山﨑創, 三上哲夫, 遠藤昌吾, 住本英樹, 亀田秀人, 中野裕康
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 急性肺障害モデルを用いた肺胞上皮細胞の増殖因子同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒澤武介, 三好嗣臣, 山﨑創, 仁科隆史, 中野裕康, 本間栄
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [図書] 転写因子JunBによる腸管の恒常性維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 創
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 臨床免疫・アレルギー科